文章信息
- 曹梦迪, 王红, 石菊芳, 白方舟, 曹毛毛, 王宇婷, 严鑫鑫, 王乐, 黄振, 任建松, 赵建军, 代敏, 曲春枫, 陈万青.
- Cao Mengdi, Wang Hong, Shi Jufang, Bai Fangzhou, Cao Maomao, Wang Yuting, Yan Xinxin, Wang Le, Huang Zhen, Ren Jiansong, Zhao Jianjun, Dai Min, Qu Chunfeng, Chen Wanqing
- 中国人群肝癌疾病负担:多数据源证据更新整合分析
- Disease burden of liver cancer in China: an updated and integrated analysis on multi-data source evidence
- 中华流行病学杂志, 2020, 41(11): 1848-1858
- Chinese Journal of Epidemiology, 2020, 41(11): 1848-1858
- http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20200306-00271
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文章历史
收稿日期: 2020-03-06
2. 国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院免疫学研究室/分子肿瘤学国家重点实验室, 北京 100021;
3. 中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)防治科, 杭州 310022;
4. 国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肝胆外科, 北京 100021
2. Department of Immunology/State Key Laboratory of Molecular Oncology, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China;
3. Department of Cancer Prevention, The Cancer Hospital of the University of Chinese Academy of Sciences(Zhejiang Cancer Hospital), Hangzhou 310022, China;
4. Department of Hepatobiliary Surgery, National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China
肝癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一。据GLOBOCAN 2018估计,2018年全球肝癌新发病例数和死亡病例数分别为84.11万和78.16万,其中我国病例分别占46.7%和47.2%[1]。2015年我国肿瘤登记数据显示,肝癌位居我国恶性肿瘤发病谱第4位,主要恶性肿瘤死亡顺位第2位[2],足以看出我国肝癌的疾病负担形势严峻,且对于全球肝癌防控的意义不容小觑。目前国内外肝癌疾病负担数据来源较多,且不同来源研究数据之间存在差异,为全面系统地描述肝癌疾病与经济负担,本研究基于2015年张玥等[3]在方法学上对于6个肝癌数据来源的介绍,将数据源扩展至8个,梳理汇总相应指标并进一步分析我国人群肝癌的发病率、死亡率和伤残调整生命年(disability-adjusted life year,DALY)等疾病负担数据,同时汇总分析我国现有的肝癌经济负担数据,以阐明我国肝癌疾病负担的人群特点、长期趋势及未来发展情况。
资料与方法1.资料来源:研究纳入国内外8个资料数据源,包括《中国肿瘤登记年报》[4-14]、全国三次死因回顾性调查[15-17]、《中国卫生健康统计年鉴》[18-33]、《中国死因监测数据集》[34]4份纸质版数据源资料和国际癌症研究中心数据库GLOBOCAN 2018[35]、五大洲癌症发病率(Cancer Incidence in Five Continents,CI5)[36-43]、WHO死亡数据库[44]、全球疾病负担(Global Burden of Disease,GBD)[45]4个网络数据源资料。主要数据指标包括发病率、死亡率及DALY。也在前期系统分析1996-2015年肝癌经济负担基础上[46],用“肝癌”“经济负担”“费用”等关键词检索中国知网、万方知识数据服务平台,用“liver neoplasms”“health expenditures”“economic burden”等关键词检索PubMed,汇总2016-2019年的肝癌经济负担相关核心文献。
2.数据处理:摘录上述8个数据源资料中肝癌相关发病率(数)、患病率(数)和死亡率(数),包括全国总体、分性别、分城乡、分年龄等细化数据,以及GBD2017中的肝癌DALY(率)及肝癌不同归因的DALY。发病和死亡标化率(世标率)采用Segi’s世界标准人口构成计算,正文中如未特别说明,均为世标率。为方便不同数据源间比较,将《2018中国肿瘤登记年报》、GBD2017、CI5第Ⅺ卷和《中国死因监测数据集2017》的年龄组进行了统一整合。经济负担研究摘录纳入文献基本特征和结果(包括直接医疗费用和直接非医疗费用、间接费用)等信息,费用数据均以我国医疗保健消费价格指数统一贴现至2014年。
3.统计学分析:分别整合《中国肿瘤登记年报》(2005-2015年)、CI5第Ⅳ~Ⅺ卷(1973-2012年)、全国三次死因回顾性调查(1973-2005年)、WHO死亡数据库(1987-2000年)、《中国卫生健康统计年鉴》(2002-2017年)和GBD2017项目数据,以分析肝癌发病率、死亡率和DALY的时间趋势。对《中国肿瘤登记年报》中的发病和死亡数据,以及《中国卫生健康统计年鉴》中的死亡数据,应用Joinpoint Trend Analysis Software 4.7.0.0软件进行时间趋势分析,不同时间段的年度变化百分比(APC)和APC的加权平均值平均年度变化百分比(AAPC)应用对数线性回归模型进行计算,检验水准α=0.05。采用GLOBOCAN在线平台摘录2018-2040年我国肝癌发病例数与死亡例数,预测未来我国肝癌的疾病负担趋势。
结果1.资料基本特征:8个资料数据源的基本信息见表 1。鉴于前期张玥等[3]对于部分数据源已有介绍,此次经查阅有2个数据源数据无更新,故本文重点分析近5年有更新的数据源。
2.历史数据及长期趋势:CI5第Ⅺ卷显示2008-2012年全国35个登记点(城市占60%)的肝癌发病率为16.9/10万,且农村是城市的1.8倍(表 2),年龄别发病率从40岁开始明显上升,随年龄增加持续上升(图 1)。CI5发病长期趋势显示,以上海市为例的城市地区(该城市为CI5中我国唯一最早且连续收录的登记点)1973-2012年男女性肝癌发病率分别下降41.3%和36.3%;同时,以启东市为例的农村地区(数据收录较早且为肝癌高发区),其25年间男性和女性肝癌发病率分别下降32.3%和12.2%(图 2)。1973-1975、1990-1992和2004-2005年分别开展的全国三次死因回顾性调查显示,肝癌死亡率为13.9/10万~23.5/10万,城乡死亡比由城市比农村高,逐步发展为农村死亡率是城市的1.2倍(表 2);肝癌死亡率呈上升趋势,全国总体、城、乡死亡粗率分别增加144.3%、100.8%、166.1%(图 2)。2008-2018年《中国肿瘤登记年报》显示2005-2015年全国发病和死亡率分别下降了8.1%和12.8%,但农村发病和死亡率高于城市,采用Joinpoint分析其细化时间趋势显示,全国和农村发病和死亡世标率均呈下降趋势(AAPC<0,P<0.05),城市地区无明显变化。2003-2018年《中国卫生健康统计年鉴》显示2002-2017年农村的死亡率基本长期高于城市,2005和2016年出现2次最低值,Joinpoint分析显示,全国肝癌死亡率AAPC为-3.0%(95%CI:-4.4%~-1.6%),农村AAPC为-3.1%(95%CI:-5.3%~-0.8%),城市地区无明显变化(表 3)。
3.疾病负担现况:GLOBOCAN估计2018年中国肝癌发病率、死亡率和1年患病率分别为18.3/10万、17.1/10万和10.8/10万,且从世界范围上看,中国肝癌发病率与死亡率随年龄增长迅速,高于全球平均水平,远高于北美洲地区,相比亚洲地区也处于较高水平(图 1)。GBD2017显示2017年全国肝癌发病率与死亡率分别为24.0/10万和19.1/10万,肝癌的10年患病率为40.5/10万,男性为70.9/10万,远高于女性的8.7/10万。《2018中国肿瘤登记年报》显示,2015年中国肿瘤登记地区肝癌发病率与死亡率分别为17.6/10万和15.3/10万;农村与城市发病比为1.3,死亡比为1.2;男性与女性发病比为3.0,死亡比为3.1(表 2);年龄别发病率和死亡率在80岁之前均随年龄增加而逐渐上升(图 1)。《中国死因监测数据集2017》显示2017年全国肝癌死亡率为16.7/10万,男性与女性死亡比为3.1(表 2)。
4.未来预测:GLOBOCAN 2018在线数据预测了2018-2040年中国肝癌发病与死亡人数。2040年预测我国肝癌发病例数将达到59.1万例,比2018年增加50.5%,其中≥70岁人群增幅(155.7%)远高于<70岁人群增幅(11.8%),2040年预测肝癌死亡例数(57.2万例)比2018年增加54.9%,且预测在2035年后<70岁年龄组人群死亡例数与发病例数均呈下降趋势(图 3)。
5. DALY相关分析:GBD2017报告2017年中国肝癌所致DALY达1 115.3(95%CI:1 052.5~1 180.7)万人年,占全球53.7%;其中45~49岁年龄组中国肝癌DALY占全球比重最高,达65.4%(图 1)。全球和中国肝癌所致DALY率呈双峰趋势,且峰值年龄基本一致,均为50~54岁和60~69岁。肝癌DALY的归因结果显示,1990-2017年,各归因所致肝癌DALY人群负担均呈增长趋势,其中HBV感染引起的肝癌DALY值增加了31.6% (500.9万人年到659.4万人年)(图 2)。细化到肝癌内部的归因构成数据可见,HBV感染始终排在首位(整体有所下降:从1990年的64%降到2017年的59%),其次是HCV感染(15%上升到18%)、饮酒(7%上升到8%)和非酒精性脂肪性肝炎(4%上升到6%)等(图 2)。
6.经济负担分析:前期杨骏等[46]对1996-2015年纳入的32篇肝癌经济负担文献进行的系统评价结果显示,2篇基于人群的研究报道的负担分别为37.8亿元(省级,直接和间接)和6.0亿元(市级,间接);30篇基于个体的研究均报道了直接医疗费用,例均费用年度中位数为11 861元,20年间呈缓慢上升趋势;5篇基于个体的研究报道的间接费用中位数为74 688元。本研究新检出2016-2019年发表文献10篇[47-56],其中9篇基于个体的研究中有4篇为多中心研究[47-50],有2篇[48-49]趋势描述显示例均费用年平均增长率为6.29%,中位费用约3万元,占当年人均GDP的70%以上。此外,有一项人群规模的经济负担研究提示,肝癌诊治医疗费用负担从2011年的61.1亿元增至2015年的101.8亿元[56]。见表 4。
讨论自上世纪70年代以来,我国肝癌发病率总体呈下降趋势;死亡率在2000年以前持续增长,21世纪之后呈缓慢下降趋势;农村人群的发病率和死亡率下降较城市人群更为明显。现况数据研究显示性别差异较大,男性发病率和死亡率均显著高于女性。DALY趋势分析显示肝癌DALY仍在上升,表明在考虑到人群规模时,肝癌所造成的疾病负担将继续加重。同时,肝癌经济负担相关文献汇总结果也提示我国人群肝癌所致经济负担不容忽视。
趋势数据显示,我国肝癌发病率和死亡率总体均呈下降趋势。发病率下降可能主要源于乙肝疫苗的接种。在2002年我国将乙肝疫苗正式纳入免疫规划[57],从1992-2006年,我国HBV感染率从44.0%降至22.4%,提示自乙肝疫苗推广应用以来,HBV感染率明显降低,乙肝的传播得到了有效控制[58]。GLOBOCAN预测到2040年,我国肝癌发病与死亡例数仍不断上升。《健康中国行动(2019-2030年)》提出我国癌症防治的下一阶段具体目标:到2022年和2030年,总体癌症5年生存率分别不低于43.3%和46.6%[59]。早年研究显示在中国所有癌症中,肝癌的生存率较低,标准化的5年相对生存率仅为12.1%[60]。据此,未来我国肝癌防控工作仍面临巨大挑战。2012年,国家启动城市癌症早诊早治项目,对40~69岁城市居民进行肝癌筛查。美国肝病研究会《肝癌临床治疗指南》指出,肝癌筛查组比未筛查组会有更多的患者接受根治性治疗[61]。据此,筛查不仅可以提高早期肝癌的检出率,更能提高患者的根治性治疗率,故灵敏准确的筛查加之精准有效的治疗可以进一步延长肝癌患者生存期,减轻患者疾病和经济负担。
现状及长期趋势数据显示城乡差异明显,农村肝癌的疾病负担显著高于城市,可能与生活方式、社会经济条件、环境因素以及癌症筛查和治疗的医疗服务机会不同有关[62],因此我国一直将农村地区作为肝癌防控的重点。现况数据显示男性发病率和死亡率均显著高于女性,与早期研究结果一致[63]。基于多地区血清学调查发现,男性HBsAg阳性率高于女性[64],且男性吸烟、饮酒等不健康生活方式发生率也高于女性[65-66]。这些都被认为可能是导致肝癌死亡的危险因素[67]。肝癌发病趋势随年龄增长逐渐呈稳态上升,说明年龄是肝癌发病的重要危险因素。随着我国人口老龄化的进一步加剧[68],我国肝癌的疾病负担将继续加重。
DALY作为综合分析残疾和死亡所造成的健康损失指标,对疾病负担的研究具有重要意义[69]。GBD数据的肝癌DALY归因显示:HBV感染引起的肝癌疾病负担仍排在首位、其次是HCV感染、饮酒、其他原因、末位是非酒精性脂肪性肝炎引起的肝癌。我国肝癌的潜在危险因素包括感染因素,吸烟、饮酒等行为因素和肥胖、糖尿病等代谢因素[70]。HBV等感染性因素仍是我国肝癌发生的主要危险因素,但自2002年我国乙肝疫苗免费接种以来,其归因构成比已呈持续下降趋势[71],反而是饮酒及非酒精性脂肪性肝炎等其他因素导致的肝癌应引起警惕。与GBD2016相比[72],2017年数据增加了非酒精性脂肪性肝炎引起的肝癌这一归因分类,近年来,非酒精性脂肪性肝炎发病率不断增加并得到了广泛关注,尤其在西方国家,非酒精性脂肪性肝炎正迅速成为西方国家最常见的慢性肝病病因,肥胖、2型糖尿病和血脂异常等代谢因素均是其危险因素,预计未来几年在东方国家也会出现类似趋势[73],国内相关研究结果也表明,随着流行病的改变,肝癌的主要危险因素也发生了变化,不健康的生活方式和代谢疾病比例的增加导致了肝癌发病和死亡的风险更加严重[74],提示我们对肝癌高危人群要特别注意健康的饮食和合理的运动,以减少患肝癌的危险性。
肝癌经济负担文献汇总结果中多个研究显示肝癌例均直接医疗费用逐步上升,且结合相应人均GDP和经济水平分析,近年来我国人群肝癌的经济负担呈上升趋势。但研究间存在地区差异,结果不稳定,可能与不同地区医疗服务费用、经济发展水平等差异有关。肝癌直接经济负担上升的原因可能来源于医疗技术水平的提高,比如先进的手术技术、昂贵的药物治疗等,但平均住院天数的不断增加也提示可能存在医疗服务过程不合理,对临床路径的监管不严。总体来说,肝癌对我国人群造成的经济负担日趋加重,现有医疗服务政策仍需完善,促使医疗资源得到更合理利用,进一步减轻患者的经济负担。
本研究纳入数据源较多,因覆盖人口、收录年份、选用指标和方法学存在差异,各数据源报道结果的应用也各有优劣侧重。《中国肿瘤登记年报》年度更新全国肿瘤登记地区肿瘤的实际发病与死亡数据,且有中标率等适合国内不同地区比较的指标,故针对中国既往及最新的肿瘤发病与死亡数据,推荐选该数据源。CI5连续收录了数据质量较高的肿瘤登记处资料,故可进行某地区发病趋势的高信度数据分析。GLOBOCAN基于全球范围的原始发病和死亡数据进行统一模型方法学处理估算,其报道的世标率可提供不同国家人群间肿瘤疾病负担的平行对比及未来发展预测,其报道年份也是纳入数据源中最接近的2018年。GBD则是纳入数据源中唯一提供DALY指标及细化归因数据的数据源。《中国卫生健康统计年鉴》《中国死因监测数据集》则长期连续收录居民病伤死亡原因年报、全国死因监测系统数据,能提供全国整体肝癌死亡负担现状和趋势的估计。WHO死亡数据库在2000年之后无更新,指导近期肿瘤防控工作有其局限。后续研究和相关工作可根据具体需求选取合适的数据源结果。
与相关研究相似[75],本研究也存在局限性。首先,疾病负担因选取的资料数据源特点不同,其所收录的疾病负担数据来源、人口资料等也存在差异,可能对本次汇总分析结果有一定影响。其次,经济负担研究所纳入的相关文献未经过系统检索,可能存在少数文献被遗漏。
综上所述,中国人群肝癌疾病负担在近10年有下降趋势,但随着人口老龄化加剧,人群层面的疾病负担将持续加重;肝癌对我国人群造成的经济负担也不容忽视;应对农村和男性人群加强防控,同时应注重提倡健康生活方式,以建立健全更优化更完善的肝癌筛查和防控策略。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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