中华流行病学杂志  2020, Vol. 41 Issue (7): 1097-1102   PDF    
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20200305-00263
中华医学会主办。
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文章信息

杨飞飞, 韩天碧, 杜文琼, 赵枫, 王颖, 冯永亮, 杨海澜, 王素萍, 邬惟为, 张亚玮.
Yang Feifei, Han Tianbi, Du Wenqiong, Zhao Feng, Wang Ying, Feng Yongliang, Yang Hailan, Wang Suping, Wu Weiwei, Zhang Yawei
肥胖相关基因多态性与妊娠期糖尿病发病风险的关系
Association of fat mass and obesity associated gene polymorphism with the risk of gestational diabetes
中华流行病学杂志, 2020, 41(7): 1097-1102
Chinese Journal of Epidemiology, 2020, 41(7): 1097-1102
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20200305-00263

文章历史

收稿日期: 2020-03-05
肥胖相关基因多态性与妊娠期糖尿病发病风险的关系
杨飞飞1 , 韩天碧1 , 杜文琼1 , 赵枫1 , 王颖1 , 冯永亮1 , 杨海澜2 , 王素萍1 , 邬惟为1 , 张亚玮3     
1. 山西医科大学公共卫生学院流行病学教研室, 太原 030001;
2. 山西医科大学第一医院妇产科, 太原 030001;
3. 耶鲁大学公共卫生学院环境健康科学系, 美国康涅狄格州纽黑文市 06520
摘要: 目的 探讨肥胖相关(FTO)基因及多态性位点与妊娠期糖尿病(GDM)发病风险的关系,为GDM机制研究提供线索与依据。方法 以2012年3月1日至2014年7月30日在山西医科大学第一医院产科分娩的孕妇为研究对象,将诊断为GDM的孕妇作为病例组,并按年龄、妊娠时间及居住地1:1频数匹配非GDM孕妇作为对照组,最终纳入324例病例和318例对照,提取孕妇外周血DNA并进行基因分型,应用min P检验和非条件logistic回归分析FTO基因及多态性位点与GDM发病风险的关系。结果 min P法结果显示,FTO基因与GDM发病风险无关(P>0.05)。在调整糖尿病家族史、孕前BMI且调整多重比较后,非条件logistic回归分析结果显示,在FTO基因的多态性位点中,携带rs11075995位点TT基因型与AA基因型孕妇相比(OR=0.59,95% CI:0.35~0.89),携带rs3826169位点GG基因型与携带AA基因型孕妇相比(OR=0.59,95% CI:0.35~0.88),携带rs74245270位点GA基因型(OR=0.69,95% CI:0.49~0.98)、GA或AA基因型(OR=0.70,95% CI:0.50~0.97)与GG基因型孕妇相比,均是GDM的保护因素;相反,携带rs74018601位点GA基因型(OR=1.51,95% CI:1.07~2.12)、GA或AA基因型(OR=1.46,95% CI:1.06~2.02)与GG基因型孕妇相比,携带rs7205009位点AA基因型(OR=1.83,95% CI:1.18~2.86)、GA或AA基因型(OR=1.53,95% CI:1.08~2.19)与携带GG基因型孕妇相比,携带rs9888758位点AG基因型与携带AA基因型孕妇相比(OR=1.43,95% CI:1.02~2.00),均是GDM的危险因素。结论 FTO基因rs11075995、rs3826169、rs74245270、rs74018601、rs7205009与rs9888758位点多态性与GDM的发病风险有关。
关键词: 肥胖相关基因    基因多态性    妊娠期糖尿病    
Association of fat mass and obesity associated gene polymorphism with the risk of gestational diabetes
Yang Feifei1 , Han Tianbi1 , Du Wenqiong1 , Zhao Feng1 , Wang Ying1 , Feng Yongliang1 , Yang Hailan2 , Wang Suping1 , Wu Weiwei1 , Zhang Yawei3     
1. Department of Epidemiology, School of Public Health, Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, China;
2. Obstetrics and Gynecology, First Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, China;
3. Division of Environmental Health Science, School of Public Health, Yale University, New Haven, Connecticut 06520, USA
Abstract: Objective The aim of this study is to investigate the relationship between fat mass and obesity associated (FTO) gene polymorphism and the risk of gestational diabetes mellitus (GDM), and provide clues and basis for the study of GDM mechanism. Methods The case group of GDM pregnant women who delivered at the First Affiliated Hospital of Shanxi Medical University from March 1, 2012 to July 30, 2014 were selected, and matched the control group among non-GDM pregnant women by age, gestational age and residential address, and 324 cases and 318 controls were finally included. DNA was extracted and genotyped, and min P test and unconditional logistic regression model were used to estimate the relationship between FTO gene polymorphism and GDM. Results At gene level, we did not find the association between FTO and the risk of GDM (P>0.05). After adjusted for family history of diabetes, pre-pregnancy body mass index and multiple comparisons using false discovery rate method, unconditional logistic regression analysis showed that pregnant women who carried the rs11075995 TT genotype (OR=0.59, 95%CI:0.35-0.89), rs3826169 GG genotype (OR=0.59, 95%CI:0.35-0.88), and rs74245270 GA genotype (OR=0.69, 95%CI:0.49-0.98), GA or AA genotype(OR=0.70, 95%CI:0.50-0.97) had reduced risk of GDM. However, pregnant women who carried the rs74018601 GA genotype (OR=1.51, 95%CI:1.07-2.12), GA or AA genotype (OR=1.46, 95%CI:1.06-2.02), rs7205009 AA genotype (OR=1.83, 95%CI:1.18-2.86), GA or AA genotype (OR=1.53, 95%CI:1.08-2.19), and rs9888758 AG genotype (OR=1.43, 95%CI:1.02-2.00) had elevated risk of GDM. Conclusion The polymorphisms of FTO gene rs11075995, rs3826169, rs74245270, rs74018601, rs7205009 and rs9888758 were associated with the risk of GDM.
Key words: Fat mass and obesity associated    Gene polymorphism    Gestational diabetes mellitus    

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是妊娠期首次出现不同程度的糖耐量异常,是1种常见的妊娠并发症[1]。不同国家GDM发病率因诊断标准、种族等因素而存在差异,据报道,欧洲地区GDM的发病率约为5.4%[2],而我国高达14.8%,且近年来,由于超重或肥胖孕妇、高龄产妇的增多而呈现上升趋势[3]。GDM不仅使孕妇患2型糖尿病(T2DM)、心血管疾病的风险增加[4-5],也会增加其子代患肥胖、T2DM等慢性疾病的风险[6-7],严重危害孕妇及其新生儿的健康。GDM的病因尚不完全明确,目前普遍认为,GDM与T2DM具有相似的病理机制及遗传特性[8],提示,与T2DM有关的遗传易感基因可能也参与了GDM的发生发展。已有研究发现,肥胖相关(fat mass and obesity associated,FTO)基因与T2DM的发生风险有关[9],而有关FTO基因及其单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)位点与GDM的关联性研究较少。目前国外关于FTO基因与GDM的关联研究仅局限于FTO基因的某个SNP位点,结论尚不一致[10-14],且缺乏FTO基因多态性对GDM影响的系统性研究。在我国尚未见有关FTO基因SNP位点与GDM之间的关联性研究。因此,本研究以山西医科大学第一医院产科住院分娩的324例GDM孕妇与318例非GDM孕妇为研究对象,探讨FTO基因及SNP位点与GDM发生风险的关系,为GDM的致病机制研究提供线索。

对象与方法

1.研究对象:选自2012年3月1日至2014年7月30日在山西医科大学第一医院产科住院分娩的孕妇,纳入标准:孕妇年龄≥18岁;孕周>20周;妊娠前无糖尿病、心血管及其他脏器疾患。排除标准:问卷信息不全及未献血样者。诊断标准:采用IADPSG标准诊断GDM[15],孕妇在妊娠24~28周进行75 g口服葡萄糖耐量试验(OGTT),分别测量空腹、口服葡萄糖后1 h、2 h的血糖。满足下列标准中任意一项:①FPG≥5.1 mmol/L;②口服葡萄糖后1 h血糖≥10.0 mmol/L;③口服葡萄糖后2 h血糖≥8.5 mmol/L,且排除妊娠前已患糖尿病,即可诊断为GDM。最终,334例孕妇被诊断为GDM,将其作为病例组,并按照年龄(±2岁)、妊娠时间(相差不超3个月)以及居住地信息,在正常孕妇中按1:1频数匹配334例非GDM孕妇作为对照组。10例病例与16例对照孕妇因基因分型缺失率超过10%而被剔除,剩余324例病例和318例对照纳入本研究。本研究经山西医科大学伦理委员会审查批准(2014092),所有研究对象均签署知情同意书。

2.问卷调查:采用统一的孕期妇女健康调查问卷,由经过培训的调查人员在孕妇分娩后进行面对面问卷调查,调查内容包括孕妇一般人口学特征、行为生活方式等,相关病历信息(疾病史、妊娠并发症)及新生儿出生结局等信息通过查阅病历获取。

3.基因分型:采用OMEGA Blood DNA Mini Kit(Omega Bio-tek,美国)试剂盒,对孕妇的外周血样进行提取、分离和纯化DNA。用Illumina Goldengate Platform进行SNP位点分型。每个96孔板上选取5%的样品做重复样检测,以进行质量控制。本研究检测了FTO基因的108个SNP。所有SNP的完成检测率超过99%。

4.统计学分析:采用EpiData 3.1软件建立数据库,应用R 3.5.1和Plink 1.7软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以x±s表示,计数资料以百分比(%)表示,单因素分析采用χ2检验。采用min P检验分析基因与GDM发生风险的关系,采用非条件logistic回归分析各SNP与GDM发生风险的关系。多重比较采用错误发现率(false discovery rate)法(q=0.05)。以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1.孕妇一般情况及影响因素的单因素分析:孕妇年龄(29.78±4.35)岁;文化程度以大学及以上为主(51.27%,332/642),其次是高中/中专/大专(34.11%,219/642);家庭人均月收入集中在2 000~元(57.01%,366/642);初产妇较多,占56.07%(360/642)。单因素分析结果显示,孕前BMI、糖尿病家族史在GDM组与对照组孕妇间的差异有统计学意义(P<0.05),文化程度、人均月收入、孕期增重、产次、孕期被动吸烟在GDM组与对照组孕妇之间分布均衡,差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1

表 1 GDM孕妇一般情况及影响因素分析

2. Hardy-Weinberg遗传平衡检验:剔除不符合Hardy-Weinberg遗传平衡检验要求的rs7190492、rs8049235位点,其余106个SNP位点均符合Hardy-Weinberg遗传平衡检验(P>0.05),可被纳入基因关联性分析。见表 2

表 2 FTO基因SNP位点Hardy-Weinberg遗传平衡(HWE)检验

3. FTO基因及其SNP位点与GDM发病风险的关系:经min P法分析,且调整多重比较后结果显示,FTO基因与GDM发生风险无关(P>0.05)。在调整糖尿病家族史、孕前BMI且调整多重比较后,非条件logistic回归分析结果显示,在FTO基因的SNP位点中,发现有6个SNP位点与GDM的发生风险有关,其中,携带rs11075995位点TT基因型、rs3826169位点GG基因型以及rs74245270位点GA基因型和GA或AA基因型均是GDM的保护因素;携带rs74018601位点GA基因型和GA或AA基因型、rs7205009位点AA基因型以及GA或AA基因型以及rs9888758位点AG基因型均是GDM的危险因素。见表 3

表 3 FTO基因SNP位点与GDM发病风险的关系
讨论

GDM是1种常见的妊娠并发症,影响全球7%~25%的孕妇,已成为重要的公共卫生问题[16-17]。研究表明,GDM可能与T2DM有相似的遗传易感性,是多基因遗传性疾病[18]FTO基因rs9939609位点突变可使欧洲地区人群患T2DM的风险增高[19]。近期研究发现与T2DM有关的FTO基因rs8050136、rs9939609 SNP位点与GDM的发生有关,但结论不一致[10-14]。现有研究缺乏FTO基因多态性对GDM影响的系统性研究,仅局限于FTO基因的某个SNP位点,且在我国孕妇中尚未见有关FTO基因SNP位点与GDM的研究。

本研究非条件logistic回归分析结果发现,6个FTO基因SNP位点与GDM的发生风险有关,其中rs11075995、rs3826169和rs74245270位点突变与降低GDM发生风险有关,而rs74018601、rs7205009和rs9888758位点突变与GDM发病风险增加有关。FTO基因是位于16号染色体(16q12.2)的蛋白编码基因,与控制能量平衡有关,可通过影响饱腹感、食物摄入量等引起肥胖[20],而肥胖是GDM的主要危险因素,提示,FTO基因可通过影响肥胖间接导致GDM的发生。此外,FTO基因与血清脂联素水平显著相关,而脂联素可参与血糖调节,改善胰岛素抵抗[21]。动物实验研究也表明,大鼠胰腺细胞中FTO基因的过表达促进了葡萄糖诱导的胰岛素分泌[22]。而胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗增加是GDM发生的主要致病机制[23]

国内外关于FTO基因与GDM的关联性研究较少,仅涉及FTO基因中的3个SNP(rs9939609、rs8050136和rs1421085),且研究结论并不一致。芬兰孕妇研究发现rs9939609位点A等位基因与GDM风险增加有关[13],西班牙人群小样本量研究发现rs9939609位点T等位基因与GDM风险增加有关[11],而其他研究未发现FTO基因的rs9939609位点多态性与GDM的发生有关[10, 12, 14]。Lauenborg等[8]在未调整混杂因素的模型中观察到FTO基因rs8050136位点多态性与GDM的关联,但调整孕妇年龄及孕前BMI后未发现两者的关联,而巴西孕妇的研究同样未发现rs8050136位点多态性与GDM的发病风险有关[10]。既往研究仅在巴西和墨西哥孕妇中探讨了FTO基因rs1421085位点多态性与GDM发病风险间的关联,且均未发现二者之间的相关性[12, 24]。各研究结论不一致可能与种族差异、基因分型方法不同及样本量大小等有关。于成华和宋薇薇[25]检测了GDM组和对照组孕妇胎盘组织的FTO基因表达量,结果显示,与对照组相比,GDM孕妇FTO基因表达量增加。洪琳凤等[26]也发现GDM患者外周血淋巴细胞FTO基因mRNA和血清蛋白的表达量较高。这两项研究均提示了FTO基因与GDM的发生有关。

现有关于FTO基因多态性与GDM的研究仅局限于既往研究报道与T2DM有关的3个位点(rs9939609、rs8050136、rs1421085)[14, 19],缺乏FTO基因全部SNP位点与GDM关联的系统性研究,并不够全面。此外,有关rs9939609、rs8050136与rs1421085位点与GDM的研究主要见于芬兰、西班牙、巴西、墨西哥、丹麦5个国家[8, 10-14, 24],尚无针对我国孕妇的相关性研究,本研究未发现这3个FTO基因SNP位点,可能与种族差异有关。

综上所述,本研究在我国孕妇中发现6个FTO基因SNP位点与GDM的发生风险有关,将为今后GDM的机制研究提供线索与依据。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

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