非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）属于脂肪肝的类型之一，约有30%的NAFLD患者发展形成肝硬化^[1]。NAFLD的发生及发展与肥胖尤其是腹型肥胖密切相关，非肥胖人群中也存在腹型肥胖的个体，而腰围是目前公认的衡量腹型肥胖最简单实用的指标^[2]。已有多项研究发现腰围水平增加是NAFLD的危险因素^[3-4]，但多为横断面研究或单次测量结果，未能考虑到腰围的长期动态变化。轨迹模型是一项基于多次重复测量数据的分析技术，通过对某一指标随时间的动态变化建立序列，并遵循着同质的发展轨迹进行分组，可有效克服单次基线数据分析的局限性。因此本研究通过开滦研究资料（注册号：ChiCTR-TNC- 11001489）应用前瞻性队列研究方法分析非肥胖人群的腰围轨迹与新发NAFLD的相关性，为NAFLD的一级预防提供可靠依据。

1.资料收集：2006年6月至2007年10月由开滦总医院等11家医院参加，对开滦集团在职及离退休职工进行第一次健康体检，共有101 510人（男81 110人，女20 400人）参加。设计流行病学调查表，制定统一的填表指南，将调查表预先交予个人填写，体检当日由经过培训的医护人员采取面对面的方式逐项核实确保准确无误，并进行体检，调查问卷内容、体检项目及方法见文献[5]。于2008－2017年对同一人群进行两年一次体检，人体测量、生化指标检测及超声检查的设备及方法同2006－2007年体检。使用2006－2011年3次健康体检腰围数值确定腰围轨迹，并随访2012－2017年健康体检时NALFD的发生情况。

2.人体测量学指标：被测量者赤脚、脱帽、穿轻单衣，“立正”姿势站立，应用标准身高测定尺和经标定的RGZ120型体重计由专人测定身高、体重，身高测量精确至0.1 cm，体重测量精确至0.1 kg。计算BMI。腰围测量时，身体直立，两臂自然下垂，不要收腹，呼吸保持平稳，皮尺水平放在髋骨上、肋骨下最窄的部位（腰最细的部位），测量精确至0.1 cm。依据中国肥胖问题工作组发表的中国成人BMI分类的推荐意见，以BMI＜18.5 kg/m²为体重过低，18.5 kg/m²≤BMI＜24.0 kg/m²为正常，24.0 kg/m²≤BMI＜28.0 kg/m²为超重，BMI≥28.0 kg/m²为肥胖^[6]，因此本研究定义非肥胖人群为BMI＜28.0 kg/m²。

3.生化指标：清晨采空腹静脉血测定血清TG、TC、HDL-C、LDL-C、FPG等指标。应用日立7600型自动生化分析仪，试剂购自北京北方生物技术研究所有限公司。

4. NAFLD的诊断标准：采用中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组2006年修订的NAFLD诊疗指南中B超诊断标准^[7]。超声仪采用荷兰飞利浦公司PHILIPS-IU22型彩色超声诊断仪。

5.入选及排除标准：入选标准：①参加开滦集团2006－2007、2008－2009、2010－2011年健康体检的开滦集团在职及离退休职工，且3次健康体检BMI＜28.0 kg/m²；②2006－2007、2008－2009、2010－2011年健康体检均未诊断脂肪肝者；③2006－2007、2008－2009、2010－2011年健康体检腰围信息完整；④签署知情同意书。排除标准：①长期大量饮酒（折合乙醇量男性≥140 g/周，女性≥70 g/周）；②HBsAg阳性、药物性肝损害、胆汁淤积性肝损害、药物依赖、肝硬化；③与研究相关的重要信息缺失；④因调出、退休迁居外地或其他原因未参加2012－2013、2014－2015、2016－2017年健康体检。

6.统计学分析：6次健康体检数据均由各医院终端录入，通过网络上传至开滦总医院计算机室服务器，形成oracle 10.2 g数据库，采用SPSS 13.0及SAS 9.4软件进行统计学分析。使用SAS Proc Traj程序建立研究对象腰围轨迹模型并进行不同分组^[8-9]，由于腰围为连续变量，采用CNORM模式，首先确定轨迹的组数，再进一步确定每组轨迹的多项式阶。采用贝叶斯信息准则及分组后的平均概率来选择最佳轨迹模型和评估轨迹的拟合程度，保证每组研究对象例数至少占全部例数的5%以上，且研究对象符合轨迹曲线的概率至少为70%，最终得出4组腰围轨迹。呈正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用单因素方差分析，并进行两两比较，方差齐用LSD检验，方差不齐则用Dunnett’s T3检验；呈偏态分布的计量资料以M（P₂₅~P₇₅）表示，比较采用非参数检验。计数资料用百分率（%）表示，率的比较用χ²检验。用积限（Kaplan-Meier）法计算各组累积发病率，并用log-rank检验比较不同腰围轨迹组NAFLD累积发病率的差异，应用Cox比例风险回归模型分析影响NAFLD发病的因素。以P＜0.05（双侧检验）为差异有统计学意义。

1.基本情况：参加2006－2007年第一次健康体检的职工共101 510例，以本次健康体检资料为基线资料。其中参加了2006－2007、2008－2009、2010－2011年健康体检且3次健康体检BMI＜28.0 kg/m²、均未诊断脂肪肝、腰围信息完善者18 456例；排除有长期大量饮酒、病毒性肝炎、药物依赖、肝硬化等病史者5 077例，由13 379例组成观察队列。随访期间有902例因各种原因未参加2012－2013、2014－2015、2016－2017年健康体检或脂肪肝信息缺失，最终纳入统计分析12 477例。其中男性8 181例，女性4 296例，年龄为（47.14±12.45）岁。

2.确定腰围轨迹分组：低稳定组：腰围均值波动在68~70 cm之间且腰围轨迹基本保持平稳不变，共1 026例（8.2%）；中稳定组：腰围均值波动在77~78 cm之间且腰围轨迹基本保持平稳不变，共5 183例（41.5%）；中高稳定组：腰围均值波动在86~87 cm之间且腰围轨迹基本保持平稳不变，共5 481例（44.0%）；高稳定组：腰围均值波动在94~97 cm之间且腰围轨迹基本保持平稳不变，共787例（6.3%）。见图 1。

图 1 3次健康体检腰围轨迹

图选项

3.不同腰围轨迹组基线特征：各腰围轨迹组之间的年龄、SBP、DBP、腰围、BMI、TG、TC、FPG、尿酸、C反应蛋白的差异均有统计学意义。见表 1。

表 1 不同腰围轨迹组基线资料比较

表选项

4.不同腰围轨迹组NAFLD累积发病情况：随访时间为（5.21±1.87）年，至末次随访结束时腰围低、中、中高、高稳定组NAFLD的累积发病率分别为21%、43%、59%、72%，差异有统计学意义（P＜0.01）。

5.影响NAFLD发生的Cox比例风险回归模型分析：以随访体检是否发生NAFLD（否＝0，是＝1）为因变量，不同腰围轨迹分组为自变量（以低稳定组为对照组），以2010－2011年健康体检结束日为随访起点，以随访体检时发现NAFLD为发病时间点，采用多变量Cox比例风险回归模型分析影响NAFLD发生的因素。模型1为按腰围轨迹分层后的单因素Cox比例风险回归模型分析。模型2为在模型1的基础上进一步校正年龄、性别因素。模型3为在模型2的基础上进一步校正基线SBP、DBP、BMI、TG、TC、LDL-C、HDL-C、FPG、尿酸、C反应蛋白，结果显示中、中高、高稳定组发生NAFLD的风险为低稳定组的2.150（95%CI：1.789~2.582）、3.176（95%CI：2.623~3.846）、3.732（95%CI：2.987~4.662）倍。而基线BMI、TC、TG、C反应蛋白为NAFLD发病的危险因素。见表 2。

表 2 不同腰围轨迹组发生非酒精性脂肪肝的风险模型

表选项

NAFLD是全球最常见的慢性肝病，来自上海、北京等地区的流行病学调查结果显示，普通成年人B超诊断的NAFLD患病率10年期间从15%增加到31%以上^[10]，中国香港地区成年人在3~5年内NAFLD累积发生率为13.5%^[11]。本研究NAFLD的累积发病率高于上述研究，可能与所选人群不同及随访时间更长有关。本研究还发现非肥胖人群确实存在着不同的腰围轨迹，且大多数人（至少70%）腰围基本保持长期平稳，腰围持续高水平使NAFLD的累积发病率增加。本课题组以基线腰围四分位分组，随访（5.78±0.51）年后发现NAFLD的发病率随腰围的增加而增加，腰围第一、二、三、四分位组分别为13.5%、26.0%、31.6%、38.4%（P＜0.01）^[12]。杨春伟等^[13]的研究得出糖尿病非肥胖人群（BMI＜25.0 kg/m²）NAFLD的发病率随腰围水平的增加而依次升高，由此可见无论是糖尿病人群还是普通人群，无论是非肥胖人群还是总人群，随着腰围的增加NAFLD的发病率均增加。但以往的研究均为基线腰围单次测量结果，未能考虑到腰围的长期变化，关于腰围长期变化与NAFLD的相关性仍需要更多的研究来进一步证实。

影响人群发生NAFLD的因素是多方面的，本研究显示随着腰围轨迹的升高，基线年龄、SBP、DBP、BMI、TG、TC、FPG、尿酸、C反应蛋白逐渐升高。国内外已有多项研究表明上述指标为NAFLD的危险因素^[14-17]。因此，本研究通过Cox风险回归模型校正上述多种混杂因素，结果显示NAFLD的发病风险随着腰围轨迹的升高而增加。相似的有Ju等^[15]的横断面研究，纳入9 159人，按腰围四分位分组，经过多元logistic回归分析结果显示，与腰围第一分位组相比，第二、三、四分位组NAFLD的患病风险在男性和女性中均增加。国内金昌队列人群中，与腰围＜70 cm组相比，70~、75~、80~、85~、90~、95~和≥100 cm组均会增加NAFLD的患病风险，OR值由1.32递增至7.59^[18]。以上结果显示腰围增加是发生NAFLD的独立危险因素，但同样未考虑到腰围的长期变化，相关研究国内外尚未见报道。

NAFLD的发病机制十分复杂，经典的“二次打击”学说逐渐倾向“多重打击”学说转变^[19]，这些打击包括胰岛素抵抗（IR）、脂肪组织分泌的激素、营养因素、肠道微生物群以及遗传因素等。但是IR仍被认为是关键的“打击”因素，可能贯穿于NAFLD发病全过程。近年来研究证实腰围是预测IR的敏感性指标，随着腰围的增大，IR加重。由此可见，腰围轨迹增加可能通过加重IR来增加NAFLD的发病风险。

本研究存在局限性。首先NAFLD的诊断未通过肝脏活检取得病理证实，而是B型超声诊断。第二，本研究的研究对象男性所占比例较大；随访时间较长，有一定的失访人群造成删失数据较多，可能使统计结果产生一定的偏倚，在一定程度上限制了研究结论的外延。

综上所述，本研究结果表明高水平腰围轨迹是非肥胖人群发生NAFLD的独立危险因素，腰围保持在68~70 cm之间NAFLD的发病风险最低。按照男性腰围≥85 cm，女性腰围≥80 cm为腹型肥胖的标准，即便是腰围处于正常范围的中稳定组，NAFLD的发病风险依然显著增加。所以单次测量腰围数值诊断腹型肥胖来预测远期预后可能忽视了潜在高危人群，而多次测量腰围数值获得腰围轨迹的变化趋势更能反映二者的关系，有利于发现潜在高危人群，而对高危人群实施早期干预，对NAFLD的一级预防意义重大。本研究发现非肥胖人群发生NAFLD的危险因素还包括BMI、TG、TC、C反应蛋白，因此，虽为非肥胖人群仍需重视减轻体重、控制腰围以及控制血脂等的综合治疗措施，以减少NAFLD的发病。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突