骨质疏松症是最常见的骨疾病之一，其诊断主要基于骨密度测量结果和/或脆性骨折。与同种族、同性别的健康成人骨峰值相比，骨密度值降低≥2.5个标准差可诊断为骨质疏松症^[1]。2016年中国人群中女性和男性骨质疏松症患病率分别为25.41%和15.33%^[2]。骨质疏松症可防可治，但目前我国骨质疏松症诊疗率较低，即使在发生脆性骨折的患者中，骨质疏松症的诊断率仅为56.8%^[3]。既往研究发现，身高降低与骨骼健康密切相关，而身高降低是衰老过程中的常见现象^[4]，且易于测量。国外研究提示，身高降低越多，骨密度水平越低^[5-11]。但此关联在不同年龄、性别和体力活动水平的人群中是否存在仍待商榷，且中国人群的证据较少。本研究旨在利用中国慢性病前瞻性研究项目（China Kadoorie Biobank，CKB）基线调查和重复调查的数据，研究身高降低与跟骨骨密度的关联。

对象与方法

1.研究对象：CKB项目在全国5个城市和5个农村项目地区开展^[12-14]。队列成员基线募集开展于2004－2008年，对512 715人完成问卷调查、体格测量和血标本采集。2013－2014年对5%的队列成员开展第二次重复调查（重复调查），首次增加骨密度的测量。本研究以参加重复调查的25 034名队列成员为基础，剔除骨密度数据缺失者（n＝360）、基线至重复调查期间经队列随访系统确定发生椎骨骨折者（n＝72）、身高增加＞2.0 cm者（n＝375），最终纳入24 231名队列成员。

2.研究内容：基线和重复调查时，由受过专业培训的技术人员按照统一的操作流程测量研究对象脱鞋后的身高。身高的测量采用统一身高仪，测量精确到0.1 cm。身高降低为基线调查与重复调查时测量的身高之差。当按分类变量进行分析时，按差值（cm）大小分为：＜1.0（身高相对稳定），1.0~（轻度身高降低），2.0~（中度身高降低），≥3.0（重度身高降低）。

在重复调查中使用GE Achilles EXP Ⅱ定量超声骨密度仪，现场测定研究对象的跟骨骨密度。测定时，研究对象处于坐姿，其左右足跟分别置于仪器上，用水作耦合剂，在200 kHz至1.5 MHz频率下可测得或计算得出以下指标^[15]：①宽带超声衰减（broadband ultrasound attenuation，BUA）：信号穿过足跟后的衰减，以dB/MHz表示，可反映骨密度和结构；②超声声速（speed of sound，SOS）：超声穿过足跟时的速度，以m/s表示，可反映骨密度和骨质量；③强度指数（stiffness index，SI）＝（0.67×BUA）+（0.28×SOS）－420，综合反映骨强度。

本研究分析中涉及的其他社会人口学信息、生活方式特征、个人健康状况等为重复调查时通过调查员面对面询问调查对象获得；血糖、肺功能等指标为重复调查时经统一培训过的调查员采用统一的工具或流程测量所得。

3.统计学分析：采用一般线性回归（连续变量）或二分类logistic回归（二分类变量）模型，比较不同身高降低分组的研究对象的重复调查特征，报告调整年龄、性别及地区后的均数或构成比。身高变化与骨密度指标（BUA、SOS、SI）的分布近似正态分布（结果未展示），采用线性回归分析身高变化与骨密度指标之间的关联，以身高变化分类变量为自变量，以身高降低＜1.0 cm为参照组，以骨密度指标为因变量。模型中分别调整以下可能的混杂因素：模型1调整性别、10个项目地区、年龄；模型2进一步调整文化程度、职业、家庭收入、婚姻状况、吸烟^[16]、饮酒^[17]、体力活动^[18]、自报或现场血糖检测患有糖尿病^[19]、自评健康，在女性中增加调整绝经状态；模型3进一步调整重复调查时测量的身高。所有分析在进行线性趋势检验时，身高变化按组别中位数进行赋值，作为连续变量纳入模型。同时采用非参数限制性三次样条函数分析身高降低与骨密度指标的关系趋势，选取P₅、P₃₅、P₆₅、P₉₅为曲线必经节点。采用似然比χ²检验比较包括样条转换项的模型与不包括该项的模型，对非线性趋势进行统计学检验。

为检验效应值的稳健性，在模型3的基础上进行敏感性分析，进一步调整奶制品（酸奶、牛奶、其他奶制品）的摄入频率、摄入钙铁锌营养剂、自报患有慢性肾病、哮喘、自报或现场检测患有慢性阻塞性肺疾病。

采用似然比方法检验身高变化分类变量与性别、年龄（＜55岁，≥55岁）、体力活动水平（按分性别的三分位数进行分层，女性低、中和高水平体力活动分别为＜10.20、10.20~、≥19.63 MET-h/d，男性为＜9.40、9.40~、≥22.20 MET-h/d）的交互作用，比较有、无交互项的模型是否存在统计学意义。数据分析采用Stata 15.0软件进行，双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结  果

1.一般情况：在纳入分析的24 231名研究对象中，重复调查时年龄为（59.0±10.1）岁，女性占61.8%，农村居民占56.9%。女性和男性在重复调查时的身高分别为（153.4±6.1）cm和（164.7±6.5）cm。基线至重复调查间隔时间为（8.0±0.8）年，身高降低M＝0.4 cm（IQR：1.4 cm），身高降低≥1.0 cm者占33.0%，≥3.0 cm者占3.7%。与身高稳定者相比，身高降低≥3.0 cm者的BUA、SOS和SI更低，身高降低者年龄更大，女性、农村人口、低文化程度、自评健康差者占比更高。见表 1。

2.身高降低与骨密度的关联：控制潜在混杂因素后发现，身高降低与骨密度的关联存在线性趋势，BUA、SOS和SI的三次样条函数的非线性趋势检验P值分别为0.62、0.33和0.52（三次样条关联曲线图未展示）；身高每降低1.0 cm，BUA、SOS和SI分别变化-0.79（-0.95~-0.63）、-2.74（-3.35~-2.13）和-1.29（-1.54~-1.04）。见表 2。敏感性分析显示，在额外调整其他潜在混杂因素后，身高降低与骨密度之间的效应值无明显变化（结果未展示）。

身高降低和骨密度的关联存在性别差异，在女性中关联效应值更大，BUA、SOS和SI的性别交互作用P值均＜0.001（图 1）。年龄对于身高降低与骨密度的关联存在效应修饰作用，身高降低与骨密度仅在年龄≥55岁者中存在线性关联，BUA、SOS和SI的年龄交互作用P值分别为＜0.001、0.009和＜0.001（图 2）。体力活动水平对于身高降低与BUA、SI的关联也存在效应修饰作用，与高水平体力活动相比，中低水平体力活动组中的关联效应值更大，BUA、SOS和SI与体力活动水平交互作用P值分别为0.001、0.052和0.008（图 3）。

讨  论

本研究利用CKB研究对象2个时间点的调查数据，分析身高降低与跟骨骨密度指标间的关联。结果显示，身高降低幅度越大者，骨密度指标更低。上述关联在女性、年长者和低体力活动水平者中更为显著，与既往大部分研究结果一致，仅2篇早期在西方女性中开展的小样本量研究得到了阴性结果^[20-21]。既往研究多基于横断面调查，计算当时身高与自报既往最大身高之差，分析身高降低与测量骨密度的关联，研究对象年龄在42~67岁之间，观察到身高降低幅度越大，骨密度水平越低或骨质疏松症患病率越高^{[6-8, 11]}。另有研究采用基线年龄≥55岁的研究对象，观察基线后4年、10年和16年的身高变化与同期骨密度变化，观察到身高降低幅度越大，同期骨密度流失速度越快^{[5, 9-10]}。

本研究发现不同性别、年龄和体力活动水平的人群中身高降低与骨密度的关联不完全一致，两者的关联仅见于≥55岁者，而在女性和低体力活动水平者中关联效应更强。仅有3项在亚洲人群中的研究进行了相关分析，但结论不尽相同。日本和中国香港地区的研究发现，女性身高降低与同期的腰椎和髋部骨密度流失速度存在有统计学显著性的关联，而在男性中未观察到这种关联^[9-10]。韩国研究显示，男性身高降低与总股骨、股骨颈和腰椎骨密度存在负相关关系（均P＜0.05），而在女性中，身高降低仅与总股骨骨密度存在关联（P＝0.008）^[11]。另有2项研究分年龄组进行了相关分析，挪威队列发现身高降低与前臂骨密度间的关联仅见于≥59岁人群^[5]，而伊朗研究仅在＜50岁的人群中观察到身高降低与腰椎骨密度存在显著关联^[6]。目前尚无研究进行过体力活动与身高降低的交互作用分析。

身高降低可由多种原因造成，如衰老过程的自然现象^[4]，或与骨骼健康问题有关。在正常情况下，个体自45岁左右身高开始降低，身高降低的速度约为每年0.09%，身高降低明显提示可能存在骨骼健康问题^[22]，如骨质疏松、椎骨骨折^[23]、椎骨畸形^[24]、椎间盘退化等。本研究剔除了已知的椎骨骨折者，并调整了潜在的混杂因素，观察到的关联提示身高降低可以作为低骨密度的一个代理指标，特别是在女性、低体力活动者和年龄≥55岁者中，两者相关性更强。

相比既往已开展研究，本研究的样本量大，可以进一步探讨不同特征人群中身高降低与骨密度之间的关联。基线和重复调查时的身高均为测量得到，比调查对象自报身高更为准确。同时，本研究在分析中尽可能地控制了已知混杂因素。

本研究存在局限性。骨密度测量仅开展于重复调查，无法得知个体基线时的骨密度水平。骨密度的测量采用定量超声法（quantitative ultrasound，QUS），而非公认的可用于骨质疏松症诊断的双能X线吸收测定法（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）^[1]。QUS测量指标具有良好的稳健性^[25]，与DXA测量的骨密度高度相关^[26]，且QUS具有无辐射、价廉、易携带、操作简便等优势，更适用于大型人群研究^[27]。本研究仅对测得的骨密度指标进行比较分析，不做骨质疏松症的判断。虽然分析中剔除了基线至重复调查期间经队列随访系统确定发生的椎骨骨折者，但仍可能漏掉一些无明显临床症状者。

本研究利用CKB项目超过2万名研究对象、相隔约8年的2次调查数据分析发现，身高降低幅度越大者，骨密度指标更低，此关联在女性、年长者和低体力活动水平者中更为显著。提示老年人群应在定期体检时关注身高变化，特别是女性和日常体力活动不足的人群，及早确定是否存在骨质疏松症等骨骼健康问题，并开展有针对性的干预措施。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

志谢 感谢所有参加CKB项目的队列成员和各项目地区的现场调查队调查员；感谢CKB项目管理委员会、国家项目办公室、牛津协作中心和10个项目地区办公室的工作人员