2020, Vol. 41
文章信息
- 朱军礼, 吕梅斋, 骆淑英, 陈高尚, 庞志峰, 章光明, 吴晓虹.
- Zhu Junli, Lyu Meizhai, Luo Shuying, Chen Gaoshang, Pang Zhifeng, Zhang Guangming, Wu Xiaohong
- 2017－2018年流感流行季儿童接种流感疫苗效果社区队列研究
- Evaluation of influenza vaccine effectiveness in 2017-2018 influenza season based on community children cohort study
- 中华流行病学杂志, 2020, 41(5): 747-752
- Chinese Journal of Epidemiology, 2020, 41(5): 747-752
- http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20190730-00563
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文章历史
收稿日期: 2019-07-30
2. 永康市疾病预防控制中心传染病防制科 321300;
3. 义乌市疾病预防控制中心免疫规划科 322000
2. Division of Communicable Disease Prevention and Control, Yongkang County Center for Disease Control and Prevention, Yongkang 321300, China;
3. Department of Immunization Program, Yiwu County Center for Disease Control and Prevention, Yiwu 322000, China
流感是对我国儿童产生较重疾病负担的传染病之一，但也是疫苗可预防疾病[1]。接种流感疫苗是预防流感及并发症的最有效手段，在我国大部分省份，流感疫苗为非免疫规划疫苗，公民自愿、自费接种，年平均接种率为2%~3%[2]。随流感病毒持续演变，流感疫苗株也在不停改变，人群需要不断接种来维持免疫屏障。开展流感疫苗人群预防效果评价，可为筛选流感疫苗株、指导人群免疫预防提供重要流行病学证据[3-4]。在2017－2018年流感流行季，开展儿童接种流感疫苗效果社区队列研究，评估流感疫苗对6~72月龄儿童流感样病例（influenza-like illness，ILI）及诊疗负担的预防效果。
对象与方法1.研究现场：本研究采用两阶段抽样方法，在浙江省永康市和义乌市共30家乡镇/街道儿童接种门诊中，随机抽取10家门诊（根据2市0~6岁儿童人口数比例，永康市4家、义乌市6家），再由该10家接种门诊医生招募研究对象，组建队列。
2.研究对象：①纳入标准：在接种门诊完成儿童免疫接种、6~72月龄、身体健康的儿童；②剔除标准：儿童家长或监护人无法配合完成研究的儿童。根据相关参数[1]（如流感流行季儿童ILI发病率、流感疫苗暴露的RR值等），并考虑失访，最终确定进入队列的儿童为1 752人。
3.研究方法：采用社区队列研究设计，招募时间从2017年10月1日至12月31日。随访观察时间是从进入队列始，至2018年4月30日止（主要依据流感病原学监测，确定2017－2018年流感流行季为2017年10月至2018年4月）。
（1）调查与随访：儿童进入队列时，由接种门诊医生开展问卷调查（主要包括儿童的基本信息，流感疫苗接种史等），然后随访观察至2018年4月30日。其间，每月月末，由接种门诊医生完成一次随访，观察记录儿童ILI发病、门诊就诊、住院治疗、自行服药、是否接种流感疫苗、失访等。
（2）推广接种流感疫苗：2017－2018年流感流行季，永康和义乌两市均在2017年9月至2018年1月间推广接种三价灭活流感疫苗（trivalent inactivated influenza vaccine，TIV）。儿童接种门诊发放“流感疫苗接种对象告知书”，建议6月龄至3岁儿童接种2剂次，间隔1个月；≥3岁人群接种1剂次。本队列1 752名儿童中，有643名自愿、全程接种了TIV，接种率为36.70%。
（3）观测变量（指标）定义：ILI，发热（体温≥38 ℃），伴咳嗽或咽痛之一者[5]。①ILI发病次数：若研究对象在随访期报告ILI次数≥2次，发病时间间隔不足1周的记录，将其与上次发病时间合并后，再记发病次数。②门诊就诊次数：每次ILI发病后，去医院就诊的，不论其就诊次数，门诊就诊次数均记为1次；若被收入院的，则住院治疗次数记为1次。③自行服药次数：每次ILI发病后，未就诊而自行服药治疗的，则记为1次。既未就诊也未服药治疗，则门诊就诊和自行服药次数均记为0次。
（4）流感疫苗免疫史判定：通过查询“浙江省儿童免疫规划信息管理系统”或“儿童预防接种证”获取。根据疫苗接种日期（6月龄至3周岁儿童，则为接种第2剂次日期）与ILI发病日期（或随访日期）的间隔时间t来判定，若t≥14 d，则该时点判定为“有免疫史”状态，反之为“无免疫史”状态。
4.质量控制：参与招募、调查随访的医生接受统一培训，掌握研究对象纳入与剔除标准，获得儿童家长或监护人的知情同意，提高研究对象依从性；随访前，医生给每名研究对象配发体温计，并培训儿童家长或监护人测量儿童体温；随访工作中，确定专人分组包干（两人一组），月末随访，采用电话或面对面访问方式，若采取电话随访，每名儿童随访时间≥3 min。每月随访结束后，抽取一定比例对象复核。
5.统计学分析：采用EpiData 3.1软件建立数据库，双录入核对。使用SPSS 19.0和Excel 2017软件分析包括研究对象基本情况，观察期间ILI、门诊就诊、自行服药发生人次数及影响因素，疫苗效果（vaccine effectiveness，VE）等指标。对于影响ILI、门诊就诊、自行服药发生人次数的因素分析，采用广义线性模型（generalized linear models，GLM）进行拟合，以各观测变量为因变量，自变量为各因子或协变量，构建泊松分布或负二项分布模型，为消除观察时间长短的影响，将研究对象的“随访观察天数的自然对数值”作为拟合模型的偏移量（offset），获得接种流感疫苗及其他自变量的RR值（95%CI）。根据公式：VE＝（1－RR）×100%得到VE值（95%CI），以95%CI值是否在单侧，判断差异是否有统计学意义。双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
结果1.基本情况：1 752名儿童参加研究，进入队列时年龄为6.00~72.00月龄（M＝30.00，P25~P75：14.00~48.00），男童925人，占52.80%。见表 1。随访到2018年4月30日，有139名儿童先后失访，占7.93%。累计观察了308 166人天，ILI发病1 625人次，平均每天有5.27‰发生ILI；门诊就诊1 052人次，平均每天有3.41‰因ILI去就诊；住院治疗11人次，平均每天有0.04‰因ILI住院；自行服药448人次，平均每天有1.45‰因ILI自行服药治疗。
2. ILI、门诊就诊和自行服药发生人次数的影响因素分析：在1 752名儿童中，分别按性别（男、女）、年龄（6~35月龄、36~72月龄）、招募地（永康市、义乌市）、儿童户籍地（外来、本地）、流感疫苗接种史（有、无）分组，分析各组儿童2017－2018年流感流行季ILI、门诊就诊和自行服药发生人次数的差异。结果显示，影响ILI发生人次数的变量有：年龄、招募地、儿童户籍地、流感疫苗接种史；影响门诊就诊发生人次数的变量有：年龄、招募地、儿童户籍地、流感疫苗接种史；影响自行服药发生人次数的变量有：年龄、招募地、流感疫苗接种史。见表 2。
3. 2个流感流行季流感疫苗不同接种情况的VE值：选取入队列时，≥18月龄的1 265名均可接种流感疫苗儿童组成分析样本，其中有接种史的儿童523人，无接种史的儿童742人。与无接种史的儿童相比，2个流感流行季均有接种史的儿童中，流感疫苗针对2017－2018年流感流行季ILI、门诊就诊和自行服药的VE值差异有统计学意义；2017－2018年流感流行季有接种史、2016－2017年流感流行季无接种史的儿童中，流感疫苗针对ILI、门诊就诊和自行服药的VE值差异有统计学意义；而2017－2018年流感流行季无接种史、2016－2017年流感流行季有接种史的儿童，流感疫苗针对上述3类观测事件的VE值差异均无统计学意义。见表 3。
4. 2017－2018年流感流行季TIV的VE值：
（1）不同时点的VE值评估：在1 752名队列儿童中，分别在7次随访时点（2017年10－12月，2018年1－4月），以未接种2017－2018年流感流行季TIV的儿童作为参照组，评估了2017－2018年流感流行季TIV的VE值，结果显示，TIV针对ILI、门诊就诊和自行服药的VE点估计值分别为21.0%~69.7%、18.3%~67.1%、19.2%~83.2%。VE点估计值随月份而降低，其95%CI趋于稳健。至2018年4月30日，TIV针对ILI、门诊就诊和自行服药总的VE值（95%CI）分别为23.5%（95%CI：15.1%~31.1%）、19.3%（95%CI：8.2%~29.1%）和25.8%（95%CI：9.3%~39.3%），均有统计学意义。见图 1。
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| 注：VE：疫苗效果 图 1 2017－2018年流感流行季不同时间、不同观测指标的流感疫苗VE值 |
（2）流感疫苗接种前/后VE值：以接种2017－2018年流感流行季TIV的643名儿童为分析样本。接种前，平均每天有5.15‰发生ILI（158/30 671），3.52‰人因ILI去门诊就诊（108/30 671），1.50‰因ILI自行服药治疗（46/30 671）；接种后，平均每天有4.30‰发生ILI（439/102 015），2.90‰因ILI去门诊就诊（296/102 015），1.13‰因ILI自行服药治疗（115/102 015）。以接种前为对照，流感疫苗针对ILI、门诊就诊和自行服药的VE值（95%CI）均无统计学意义。在分组分析中，仅36~72月龄儿童组的流感疫苗针对ILI、门诊就诊和自行服药的VE值均有统计学意义。见表 4。
本研究采用前瞻性队列研究设计，以ILI、门诊就诊和自行服药次数为观测指标，采用GLM模型进行拟合计算2017－2018年流感流行季TIV的VE值。结果显示，与未接种儿童相比，TIV针对该流行季6~72月龄儿童ILI发病、门诊就诊和自行服药的VE值（95%CI）分别为23.5%（95%CI：15.1%~31.1%）、19.3%（95%CI：8.2%~29.1%）和25.8%（95%CI：9.3%~39.3%）；接种前、后相比，TIV对ILI、门诊就诊和自行服药的VE值（95%CI）分别为16.5%（95%CI：-0.2%~30.4%）、17.6%（95%CI：-2.7%~33.9%）和24.8%（95%CI：-5.8%~46.6%），差异均无统计学意义，且均低于过往类似研究所得相关指标的VE值[6-9]。
本研究中接种前、后比较发现，对于36~72月龄儿童，流感疫苗对ILI、门诊就诊和自行服药的VE值分别为31.9%（95%CI：12.7%~46.9%）、32.6%（95%CI：8.6%~50.3%）和44.3%（95%CI：11.9%~64.8%），差异均有统计学意义；而对于6~35月龄儿童组，VE值均差异无统计学意义，提示流感疫苗VE值存在年龄组差异[10-11]。从不同评估时点来看VE值变化，随着月份推移，流感疫苗VE值（95%CI）趋于稳健，与Kavanagh等[6-7]研究结果相仿。可能原因为随着时间推移，队列中观测事件发生次数和接种流感疫苗儿童数在增加，VE值精确度也随之提高，但不排除受到流感流行强度消长的影响。
在2016－2018年2个流感流行季中，流感疫苗不同接种组合的VE值研究发现，和未曾接种儿童比较，仅2017－2018年流感流行季有接种史或2016－2018年2个流感流行季均有接种史的儿童中，流感疫苗对2017－2018年流感流行季ILI、门诊就诊和自行服药的VE值有统计学意义，仅2016－2017年流感流行季有接种史的儿童流感疫苗VE值无统计学意义，提示流行季均要接种流感疫苗，与过往研究结论一致[12-13]。
综上所述，每年接种流感疫苗可以减轻儿童ILI发病、门诊就诊和自行服药治疗等疾病负担，且对36~72月龄儿童保护效果优于6~35月龄儿童。与以流感发病为观测指标的VE值评估研究相比，本研究可能低估了流感疫苗VE值[11]。但是，用ILI、门诊就诊和自行服药等作为观测指标，更具有经济适用性和推广前景。本研究局限性为未考虑流感感染史、流感流行强度消长、流感疫苗接种覆盖率等对人群VE值评估的影响[12, 14-15]。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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