中华流行病学杂志  2020, Vol. 41 Issue (5): 700-704   PDF    
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20190821-00612
中华医学会主办。
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王冬萌, 高文静, 吕筠, 余灿清, 王胜锋, 逄增昌, 俞敏, 汪华, 吴先萍, 董忠, 吴凡, 江国虹, 王晓节, 刘彧, 邓健, 陆林, 曹卫华, 李立明.
Wang Dongmeng, Gao Wenjing, Lyu Jun, Yu Canqing, Wang Shengfeng, Pang Zengchang, Yu Min, Wang Hua, Wu Xianping, Dong Zhong, Wu Fan, Jiang Guohong, Wang Xiaojie, Liu Yu, Deng Jian, Lu Lin, Cao Weihua, Li Liming
中国成年双生子人群的冠心病遗传度估计
Heritability of coronary heart disease, based on the data from the Chinese adult twins
中华流行病学杂志, 2020, 41(5): 700-704
Chinese Journal of Epidemiology, 2020, 41(5): 700-704
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20190821-00612

文章历史

收稿日期: 2019-08-21
中国成年双生子人群的冠心病遗传度估计
王冬萌1 , 高文静1 , 吕筠1 , 余灿清1 , 王胜锋1 , 逄增昌2 , 俞敏3 , 汪华4 , 吴先萍5 , 董忠6 , 吴凡7 , 江国虹8 , 王晓节9 , 刘彧10 , 邓健11 , 陆林12 , 曹卫华1 , 李立明1     
1. 北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系 100191;
2. 青岛市疾病预防控制中心 266033;
3. 浙江省疾病预防控制中心, 杭州 310051;
4. 江苏省疾病预防控制中心, 南京 210009;
5. 四川省疾病预防控制中心, 成都 610041;
6. 北京市疾病预防控制中心 100013;
7. 上海市疾病预防控制中心 200336;
8. 天津市疾病预防控制中心 300011;
9. 青海省疾病预防控制中心, 西宁 810007;
10. 黑龙江省农垦总局疾病预防控制中心, 哈尔滨 150090;
11. 邯郸市疾病预防控制中心 056001;
12. 云南省疾病预防控制中心, 昆明 650034
摘要: 目的 分析中国成年双生子人群的冠心病遗传度。方法 利用中国双生子登记系统在11省、市募集的20 477对≥ 25岁同性别双生子,构建结构方程模型计算遗传度。结果 调整年龄、性别后,冠心病的遗传度为0.75(0.68~0.81)。亚组分析显示≥ 40岁组和女性人群中,冠心病患病主要受遗传因素的影响;而25~39岁组和男性的患病主要受环境因素的影响。结论 冠心病患病受遗传和环境因素的影响,且遗传度较高。
关键词: 冠心病    双生子研究    遗传度    
Heritability of coronary heart disease, based on the data from the Chinese adult twins
Wang Dongmeng1 , Gao Wenjing1 , Lyu Jun1 , Yu Canqing1 , Wang Shengfeng1 , Pang Zengchang2 , Yu Min3 , Wang Hua4 , Wu Xianping5 , Dong Zhong6 , Wu Fan7 , Jiang Guohong8 , Wang Xiaojie9 , Liu Yu10 , Deng Jian11 , Lu Lin12 , Cao Weihua1 , Li Liming1     
1. Department of Epidemiology and Biostatistics, School of Public Health, Peking University, Beijing 100191, China;
2. Qingdao Center for Disease Control and Prevention, Qingdao 266033, China;
3. Zhejiang Center for Disease Control and Prevention, Hangzhou 310051, China;
4. Jiangsu Center for Disease Control and Prevention, Nanjing 210009, China;
5. Sichuan Center for Disease Control and Prevention, Chengdu 610041, China;
6. Beijing Center for Disease Prevention and Control, Beijing 100013, China;
7. Shanghai Municipal Center for Disease Control & Prevention, Shanghai 200336, China;
8. Tianjin Centers for Diseases Control and Prevention, Tianjin 300011, China;
9. Qinghai Center for Disease Control and Prevention, Xining 810007, China;
10. Heilongjiang Agricultural Center for Disease Control and Prevention, Harbin 150090, China;
11. Handan Center for Disease Control and Prevention, Handan 056001, China;
12. Yunnan Center for Disease Control and Prevention, Kunming 650034, China
Abstract: Objective To analyze the heritability of coronary heart disease (CHD) among the Chinese twin adults. Methods A total of 20 477 same-sex twin pairs aged 25 years and older from the Chinese National Twin Registry were interviewed. Structure equation model was used to estimate the heritability of CHD. Results After adjusting for age and gender, the overall heritability of CHD was 0.75(0.68-0.81). Stratified analyses showed that genetic factors play a more important role in CHD incidence in ≥ 40 years or female twins. While the development of CHD was mainly influenced by environmental factors in 25-39 years or male twins. Conclusion CHD is influenced by both genetic and environmental factors and the heritability is high.
Key words: Coronary heart disease    Twin study    Heritability    

2007-2017年,冠心病始终位于全球疾病负担排行之首[1],也是我国居民死亡的主要病因,其死亡率呈逐年增长趋势,冠心病的防治仍然是我国面临的重大公共卫生问题[2]。冠心病同时受到遗传和环境因素的影响[3],遗传因素作用的相对大小,即遗传效应在群体表型变异中所占的比例被称为遗传度(heritability)。在全基因组水平上,既往研究已经识别出超过300个与冠心病相关的遗传位点,但是绝大多数位点都不在蛋白质编码区,且只能解释约25%的疾病遗传度[4],因此在表型水平上估算冠心病的遗传度仍然十分必要,有助于我们进一步了解病因,制定冠心病的防治策略。

目前估算表型遗传度的方法主要为双生子研究、家系研究等。家系研究利用Falconer公式计算患者一级或二级亲属的遗传度,而双生子研究是通过比较同卵双生子(monozygotic,MZ)和异卵双生子(dizygotic twins,DZ)患病的一致性,来估计遗传和环境对疾病作用的相对大小。目前国外研究得到冠心病患病的遗传度为0.37~0.48[5],冠心病死亡的遗传度为0.38~0.59[6-8],属于中度遗传,并且多为双生子研究;国内研究得出遗传度为0.39~0.70[9-12],但均为家系研究,并且研究对象只局限于1家医院或1个地区的冠心病患者及其亲属,缺乏以人群为基础的大样本研究证据。本研究以样本量大、来源较广的中国双生子登记系统(Chinese National Twin Registry,CNTR)为依托[13],探究双生子人群的冠心病遗传度。

对象与方法

1.研究对象:2011年至2019年1月期间,CNTR在11个省、市(包括青岛市、浙江省、江苏省、四川省、北京市、上海市、天津市、青海省、黑龙江省、河北省邯郸市和云南省)开展了一、二期登记调查,将其中≥ 25岁双生子对作为研究对象,剔除多胞胎、异性别双生子,以及卵型、年龄、性别和冠心病信息缺失者,最终纳入20 477对同性别双生子。

2.研究方法及内容:

(1)患病情况:CNTR采用面访式问卷调查,根据问题“您是否曾被县/区级或以上医院诊断患有冠心病(含心绞痛和心梗发作)”判断研究对象是否患病。研究对象的回答需以医生的明确诊断为准,而不是仅根据本人主诉或症状。

(2)卵型鉴定:CNTR采用问卷结合建模的形式判断卵型。性别不同为DZ,性别相同的双生子则根据问题“你觉得你们这对双生子长得像不像”以及年龄、性别建模判断卵型,该模型鉴别卵型的准确率可达到0.88(95%CI:0.82~0.92),满足大型流行病学调查的要求[14]

(3)其他基本特征:研究对象的基本特征包括社会人口学特征,如年龄、性别、登记地(南方/北方)、婚姻状况、文化程度和职业;生活方式包括吸烟、饮酒[13]、体力活动和蔬果摄入。根据《中国居民膳食指南(2016)》[15],将每周≥ 5 d、每天≥ 30 min的中等强度或高强度的体力活动判定为体力活动达标,将每天吃≥ 300 g蔬菜和200 g水果判定为蔬果摄入达标。根据WHO标准将当前饮酒者的日均饮酒量划分为低风险、中等风险和高风险组[16]。身高(m)和体重(kg)均为自报,BMI(kg/m2)=体重(kg)/身高(m)2

3.统计学分析:采用Stata/MP 14.0软件进行描述性分析,采用R 3.5.0软件的OpenMx 2.12.2程序包拟合结构方程模型(structural equation model,SEM),以P < 0.05为差异有统计学意义。

(1)描述性分析:首先,对冠心病患者和非患者的基本特征进行描述。年龄计算中位数和四分位数,BMI计算均值、标准差,其他分类变量计算频数和构成比。由于双生子两成员具有相关性,故采用随机效应的单因素logistic回归模型,判断患者和非患者的基本特征差异是否有统计学意义。然后,以双生子对为单位,将两成员的患病情况分为均不患病、均患病和患病不一致3组,用logistic回归模型检验其在MZ和DZ中分布的差异,可以提示冠心病是否受遗传因素的影响。

(2)SEM:SEM可以将双生子表型的总变异,即方差,分解为加性遗传效应(A)、显性遗传效应(D)、共同环境效应(C)和特殊环境效应(E),A在总变异中所占的比例即为遗传度。由于MZ共享100%的遗传物质,DZ共享50%,所以MZ和DZ对内成员之间A的相关系数(r)分别为1和0.5,D的r分别为1和0.25;C包括宫内环境、家庭抚养环境等两成员共同的成长环境,E为两成员各自的特殊环境经历,所以MZ和DZ两成员之间的C和E的r均为1和0[17]

本研究的冠心病患病情况为二分类变量,需在SEM中引入阈值模型(liability model)[18]。由于调整其他环境因素会改变特殊环境效应E的大小[6],故参照既往研究只调整年龄和性别[5]。通过逐步拟合嵌套模型得到拟合效果最优的饱和模型,报告此模型得出的两成员患冠心病的四分位相关系数(r)。若rMZ < 2rDZ,则下一步拟合ACE模型,反之拟合ADE模型。最后再按照年龄和性别分层,分别计算冠心病的遗传度。模型拟合效果的比较采用似然比检验,如果P >0.05则说明该嵌套模型可以接受,最终选择AIC(Akaike’s information criterion)最小的模型作为拟合效果最优模型。

结果

1.一般情况:共纳入≥ 25岁同性别双生子20 477对,中位年龄为37(30~46)岁,其中DZ 6 569对(32.1%),男性12 773对(62.4%)。冠心病患者395人(1.0%),诊断时年龄为50(42~59)岁。与非冠心病患者相比,冠心病患者年龄和BMI较高,男性、文化程度在小学及以下、家务及其他无业者、女性、当前吸烟者的比例较高,文化程度在大专及以上者的比例较低(表 1)。

表 1 冠心病患者和非患者的基本特征分布

在全样本人群中,MZ两成员均患病者59对(0.4%),多于DZ(7对,0.1%)并且差异有统计学意义,提示冠心病患病可能受遗传因素的影响。分层分析显示,在男性和女性中,以及年龄≥ 40岁组均表现为MZ两成员均患病的比例大于DZ,并且差异有统计学意义(表 2)。

表 2 同卵双生子和异卵双生子两成员患病一致或不一致分布

2. SEM的拟合及遗传度估计:在全样本人群中,以及按照年龄、性别分层后,双生子两成员之间冠心病患病的四分位相关系数均表现为rMZ < 2rDZ,故之后拟合ACE模型(表 3)。

表 3 最优饱和模型得出的双生子两成员冠心病患病的四分位相关系数及其95%CI

在全样本人群中,以及年龄≥ 40岁组和女性组中,冠心病患病的最优模型均为AE模型。全样本人群中冠心病的遗传度为0.75(0.68~0.81),女性冠心病遗传度为0.83(0.74~0.90)。< 40岁组和男性的最优模型为CE模型,C在总变异中的占比分别为0.77(0.55~0.90)和0.64(0.55~0.72)(表 4)。

表 4 20 477对同性别双生子冠心病患病ACE模型及其嵌套模型拟合结果
讨论

本研究利用CNTR中≥ 25岁的同性别双生子得出冠心病患病的最优模型为AE模型,遗传度为0.75(0.68~0.81),即人群中冠心病患病情况的变异有75%由遗传变异所致;< 40岁组和男性的冠心病患病主要受环境因素的影响,遗传效应相对较小,最优模型为CE模型,C在总变异中的占比分别为0.77(0.55~0.90)和0.64(0.55~0.72)。

遗传度是遗传效应在冠心病患病总变异中所占的百分比,反映的是与环境效应的相对大小,其数值受遗传效应和环境效应的共同影响,故不同人群、不同环境和不同时间内,遗传度估计值可能存在差异。国外双生子研究均得出冠心病患病遗传度的最优模型为AE模型,与本研究结果一致,但是遗传度相对较低(0.37~0.59),环境效应的占比较高。Song等[5]利用25 715对平均年龄42岁的瑞典双生子,随访40年后得出冠心病患病的遗传度为0.37~0.48,并且遗传度会随着BMI的升高而降低。Zdravkovic等[6]利用14 170对平均年龄50岁的瑞典双生子,随访36年后得出冠心病死亡的遗传度为0.40~0.59,另一项随访了28年、年龄在46~76岁的丹麦双生子研究也有相近的结果[7]。国内的两项家系研究结果与本研究相近,徐俊伟[9]和朱静华[10]得出冠心病患者一级亲属的遗传度约为70%。另有一项家系研究得出遗传度为39%[12]

本研究发现 < 40岁组和男性的冠心病患病主要受环境因素的影响,尤其是双生子两人的共享环境C(如家庭抚养环境)。但嵌套模型中AE和CE模型均可以接受(P >0.05),且AIC相近,故仍需要更大的样本量来进一步区分遗传效应和共享环境效应。在年龄≥ 40岁的人群中,共享环境效应在冠心病患病总变异中的占比减少,遗传效应起主要作用。另有瑞典双生子研究表明[5],>40岁人群中冠心病患病的遗传度随年龄的增加而降低,特殊环境效应的占比逐渐增加。

本研究的女性人群中冠心病患病的遗传度较大,同样有研究发现冠心病的母系遗传高于父系遗传[19]。可能原因有两个,一是男性受到环境中疾病危险因素的影响较大,比如吸烟、饮酒在男性中更普遍[20];二是女性有额外的遗传因素影响初潮年龄、更年期年龄和雌激素水平,这些都会影响心血管病的发病风险[21],导致女性的心血管病遗传度更高。

本研究数据来自CNTR,涉及省、市多,样本量大。本研究的局限性在于,冠心病患病情况为研究对象自报,可能存在报告偏倚或诊断不准确的情况。

综上所述,在本研究人群中冠心病的遗传度为0.75(0.68~0.81),并且女性人群的遗传度更高。因此在心血管病防治方面,除了控制传统的冠心病危险因素之外,还应关注个体的冠心病家族史,尤其是在女性人群中。此外,今后还应进一步开展和整合冠心病相关的多组学研究,完善个体遗传风险评估方法,尽早发现冠心病的高危个体,促进精准预防和精准医疗[3]

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

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