罕见病，WHO将其定义为患病人数占总人口0.65‰~1‰的疾病^[1]，国际上公布的罕见病已超过7 000种，约占人类疾病的10%^[2]。各国对罕见病的认定标准存在差异，欧盟将其定义为患病率＜0.5‰且导致人体衰弱甚至危及生命的疾病^[3]，美国定义为患病人数少于20万人，或高于20万人但药物研制和生产无商业回报的疾病^[4]，我国尚无罕见病官方定义。由于罕见病发病率低，临床资料分散，一般的病例调查难以获取有效的信息资料，美国、日本、韩国、欧盟地区和国家通过建立罕见病数据库或罕见病登记进行病例监测、获取足够临床研究样本^[5-6]，并在此基础上进行罕见病流行病学分析、遗传学研究和药物研发。目前中国罕见病研究仅限于个案病例报道，鲜有大样本病例特征数据，从而限制了疾病预防、诊疗、药物研发和政策制定^[7]，导致罕见病研究远远滞后于医学的发展和社会的需要。本研究分析2007－2017年浙江省10家三级甲等（三甲）医院24 388例罕见病住院病例特征，为罕见病研究和制定防控方案提供参考。

资料与方法

1.资料来源：由于罕见病患病率低，本研究采取典型抽样法，抽取浙江省综合实力强、住院病例多的10家三甲医院，涵盖7家省级综合医院、1家省级儿童医院和2家市级综合医院，分别为浙江大学医学院附属第一医院、浙江大学医学院附属第二医院、浙江大学医学院附属邵逸夫医院、温州医科大学附属第一医院、温州医科大学附属第二医院、浙江医院、浙江省人民医院、浙江省儿童医院、嘉兴市第一医院和丽水市人民医院。

2.相关定义：由于我国尚无罕见病的明确定义，本研究采用Orphanet网站2012年公布的“欧盟国家罕见疾病目录”（http://www.orpha.net）作为罕见疾病筛选依据。

3.研究方法：按目录中罕见病ICD码，筛选、收集10家医院2007－2017年罕见病住院电子病历信息，包括性别、出生日期、入院日期、出院日期和疾病诊断，以及各医院年度住院病例数。对有疑问的信息和不完全的数据进行二次核对，确保资料的准确性。未收集病例姓名、住址等隐私信息，并与各医院签署保密协议。

4.统计学分析：利用SPSS 24.0软件对罕见病例年龄、性别、疾病种类等进行描述性分析，罕见病基本情况等分类资料采用例数、比例、构成比（%）和秩次描述其人群、时间和疾病分布特点。

结果

1.基本情况：本研究累计收集罕见病住院病例24 388例，占全部住院病例的2.69‰，涉及17个疾病类型、275个病种。各系统罕见病数量分布不均，“血液和造血器官疾病以及某些涉及免疫机能的异常”病例共8 001例，远超其他系统疾病数量，占全部罕见病例的32.81%，占住院总病例数的比例为88.37/10万；其次是“先天性畸形、变形和染色体异常”，共6 065例，占罕见病总数的24.87%，占住院总病例的比例为66.99/10万；“神经系统疾病”数量居第三位，为4 635例，占罕见病例的19.01%，3类疾病数量占罕见病例总数的76.68%。见表 1。

2.时间分布：2007－2017年罕见病例数逐年增加，由2007年的958例增长至2017年的5 434例，年均增幅19.69%，其中2015、2016年罕见病例明显增加，增幅分别达36.65%和50.20%。哨点医院年住院总病例数不断增加，2007－2015年罕见病例数占当年住院总数的比例在20.75/万~27.58/万之间，未呈现与罕见病例数一致的逐年增长趋势，仅2016、2017年该比例明显上升。见图 1。

各类型罕见病时间分布呈现不同特征，其中“血液和造血器官疾病以及某些涉及免疫机能的异常”病例数在2011－2012年出现第1个小高峰，2015－2017年出现第2个高峰，年均增幅达106.35%，病例数明显增长；“先天性畸形、变形和染色体异常”病例数在2013－2016年明显增加，年均增幅达103.70%；“神经系统疾病”病例数呈现稳步增长态势，年均增幅15.21%；“消化系统疾病”在2015－2017年出现小高峰。其他类型罕见病限于数量，变化趋势不明显。见图 2，3。

3.人群分布：

（1）性别分布：罕见疾病住院病例中，男性病例13 990例（57.36%），占住院总病例的1.55‰；女性病例10 398例（42.64%），占住院总病例的1.15‰，男性病例数高于女性。12类疾病男性病例数居多，其中“消化系统疾病”“损伤、中毒和外因的某些其他后果”和“神经系统疾病”男性病例数明显高于女性，男女比例分别达4.45、3.51和2.26，“妊娠、分娩和产褥期”病例全部为女性，“耳和乳突疾病”“泌尿生殖系统疾病”和“精神和行为障碍”疾病女性病例数居多。见表 2。

（2）年龄分布：将罕见病例按住院年龄分组，发现0~9岁病例数量最多，共5 343例，占全部罕见病例数的21.91%。根据各年龄组罕见病例数秩次发现：0~9岁年龄段病例数最多的为“先天畸形、变形和染色体异常”，10~69岁病例数最多的为“血液和造血器官疾病以及某些涉及免疫机能的异常”，≥70岁病例数最多的为“神经系统疾病”。见表 3。

各系统罕见疾病的年龄分布呈现不同特点，“先天畸形、变形和染色体异常”和“血液和造血器官疾病以及某些涉及免疫机能的异常”病例分布高峰出现在幼年时期（0~9岁），随后趋于平稳，40~59岁出现小高峰后下降；“神经系统疾病”10岁以后病例数逐渐上升，40岁之后增幅明显升高，至70~79岁达到高峰；“内分泌、营养和代谢疾病”10~39岁为患病高峰期，之后逐渐下降；“妊娠、分娩和产褥期”相关疾病在20~29岁生育期出现高峰，随后逐渐下降。见图 4，5。

4.疾病分布：病例数居前10位的疾病占全部罕见病例数的53.55%，其中前3位依次为成人粒细胞缺乏症、皮质基底核退化症和亨诺克-舍恩莱因紫癜，分别占罕见病总病例数的14.41%、7.60%和6.01%。见表 4。其中男女病例数居前10位的疾病与总体情况稍有差别，如男性病例数居前3位的疾病依次为成人粒细胞缺乏症、皮质基底核退化症和肛瘘，分别占男性罕见病总病例数的11.90%、10.90%和8.35%；女性病例数居前3位的疾病依次为成人粒细胞缺乏症、亨诺克-舍恩莱因紫癜和动脉导管未闭，分别占女性罕见病总病例数的17.79%、6.22%和4.25%。见表 4。

讨论

近年来中国对罕见病群体日益重视，但由于罕见病种类多、分布零散，且未纳入法定监测范围，大规模、长时间的罕见病数据十分难得，大样本罕见病病例特征研究少见。本研究发现，罕见病例数量超过2万例，占全部住院病例数的2.69‰，由于更多罕见病患者可能仅在门诊就诊，推测浙江省罕见病病例数量庞大。有文献报道，按照WHO罕见病定义估算的中国罕见病人数超过1 680万人^[4]，中国罕见病并不罕见。

罕见病患病情况根据各国家或地区的地理、气候和生活习惯不同，有较大差异^[8]。研究显示，浙江省血液系统疾病（32.81%）、先天畸形类疾病（24.87%）和神经系统疾病（19.01%）病例数较多，这与河南省豫南地区一项罕见病流行病学调查结论一致，但2个省排名前3位的罕见病类型秩次有差异，其排名前3位的疾病类型依次是先天畸形类疾病（28.22%）、血液系统疾病（20.64%）和神经系统疾病（12.98%），这可能与调查对象选取、地区差异有关^[9]。

从时间分布看，虽然2007－2017年罕见病例数呈逐年递增趋势，但由于哨点医院每年住院总病例数亦逐年上升，发现2007－2015年罕见病例数占同期住院总例数的比例未呈现相应逐年增长趋势，而是在20.75/万~27.58/万范围波动。而2016－2017年罕见病占比明显上升，推测可能与医疗机构诊断能力提高、患者医疗意识改变等有关。

不同类型罕见病时间分布特征不同，大部分类型罕见病由于病例数有限，变化趋势难以确定。其中血液系统病例数在2014－2017年明显增加，年均增幅达106.35%，提示近年来血液系统疾病患病率存在上升趋势。

从性别分布看，男性罕见病例数占57.36%，高于女性，该研究结论与豫南地区罕见病性别特征一致^[10]，除女性生殖系统特发性疾病外，76.47%类型罕见病男性病例数多于女性。但现有资料无法证明男性罕见病患病率高于女性。

从年龄分布看，幼年时期（0~9岁）罕见病例数最多（5 343例，占21.91%），与文献报道的“罕见病的发生与遗传密切相关”，“约80%罕见病由遗传缺陷引起”，“50%~70%罕见病在出生时或儿童期发病”的结论一致^[10-13]，由于本研究的哨点医院为综合医院，推测儿童医院罕见病例比例应更高。各类罕见病的年龄分布呈现不同特点，其中幼儿罕见病（0~9岁）以先天畸形类疾病居多，≥70岁老年罕见病以神经系统疾病居多，中老年罕见病例（10~69岁）以血液系统疾病居多。各类型罕见疾病的年龄分布呈现不同特点，其年龄特征与常见病相符。

统计显示，浙江省病例数最多的前10位疾病依次是成人粒细胞缺乏症、皮质基底核退化症、亨诺克-舍恩莱因紫癜、肛瘘、右心室双出口、1型糖尿病、动脉导管未闭、常染色体显性巨血小板贫血、主动脉瓣闭锁和重症肌无力；而山东省一项罕见病调查显示，患病最多的疾病依次是骨纤维异常增殖症、先天性甲状腺功能减低症、Pfeiffer热综合征、血友病、苯丙酮尿症、Carpotarsal骨软骨瘤、中枢性尿崩症、Ⅰ型并指^[14]；2011年Orphanet网站公布的欧洲前10位罕见病则是Klippel-Trenaunay-Weber综合征、惠普尔氏病、色素失禁症、Aicardi综合征、显性遗传性脑血管病伴皮质下梗死和白质脑病（CADASIL）、Li-Fraumeni综合征、不对称身材-矮小-性发育异常综合征、巨淋巴结增生症、毛细血管扩张性大理石样皮肤和默比厄斯氏综合征^[15]，提示不同地区、不同时期、不同人群罕见病患病存在较大差异。另外，我国人口基数大，罕见病患者是个庞大的弱势群体，他们游离于医疗体系之外，诊断、治疗可及性差，给患者及其家庭造成较大负担^[16-17]。

本研究存在不足，本研究分析基于医院罕见病住院病例资料，来源于非现场的调查结果，受就诊等诸多因素的影响，不能完全反映出人群罕见病发病、患病情况。

综上所述，浙江省2007－2017年24 388例罕见病住院病例的特征资料，是推动我国罕见病的研究、监测或登记数据库构建、制定防控策略的参考依据。应加强对罕见病患者和患病特征的关注，针对高发疾病类型和重点人群，开展针对性的防控策略研究，提高罕见病防控水平。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突