流感是由流感病毒引起的容易造成暴发和流行的急性呼吸道传染病，传播途径以空气和飞沫传播为主，外界环境因素（如气温、湿度等）会对其传播造成影响^[1-4]。当前国内外关于气温对疾病死亡的研究已经非常广泛^[5-8]，但是对流感的发病研究相对较少。本研究利用我国31个省份的流感发病数据和气象数据，采用分布滞后非线性模型（distributed lag non-linear model，DLNM），探究低温与流感发病之间的相关性，评估冬季前期和后期不同低温条件对流感发病的影响差异，为制定合理的防护措施提供依据。

资料与方法

1.资料来源：2004年1月至2016年12月的31个省（自治区、直辖市）的流感发病数来源于中国疾病预防控制中心公共卫生科学数据中心，同期的气象数据（平均气温、相对湿度）来源于中国气象科学数据共享网。

2.研究方法：

（1）冬季低温期：将12月至次年3月定义为冬季低温期，其中12月和1月定义为冬季前期，2－3月定义为冬季后期。

（2）区域划分^[9]：根据地理区域划分为华北（北京、天津、山西、河北、内蒙古）、华东（上海、江苏、浙江、安徽、江西、山东、福建）、华中（河南、湖北、湖南）、华南（广东、广西、海南）、西南（重庆、四川、贵州、云南、西藏）、西北（陕西、甘肃、青海、宁夏、新疆）和东北（黑龙江、吉林、辽宁）7大区域。另外，北方省份包括北京、甘肃、河北、河南、黑龙江、吉林、辽宁、内蒙古、宁夏、青海、山东、山西、陕西、天津、新疆，南方省份包括安徽、贵州、湖北、上海、云南、浙江、福建、广东、广西、海南、湖南、江苏、江西、四川、西藏、重庆。

（3）模型选择：DLNM模型目前被广泛应用于研究气温对疾病发生和死亡影响的研究^[10]，其将平均气温以交叉基（cross basis）的形式纳入模型，并且能够控制相对湿度、长期趋势、星期几效应等混杂因素的影响，模型公式：

式中：Y代表发病人数；α是常数项；NS是三次样条函数；Time是表示长期趋势和季节影响的时间变量；df是自由度；Humidity是相对湿度；Dow是星期几效应；Tempt是平均温度的交叉基；β是Tempt的系数。拟合模型中的自由度根据赤池信息准则进行最优选择，气温和滞后时间的df为4，相对湿度df为3，时间变量df为7。

模型分为单一城市和整体效应两部分。我们采用DLNM模型计算每个省份气温对流感发病影响的RR值，得到气温对流感发病影响的单一城市效应。将单一城市效应进行整合得到整体效应需要应用多变量Meta分析，多变量Meta分析主要用来拟合不同省份之间存在的经济、社会因素等混杂因素的影响，以便得到暴露反应关系的最佳线性无偏预测^[10]，进而可以计算不同地理区域低温对发病影响的整体暴露反应关系。以模型拟合的最低发病气温作为参考值^[12]，分别计算冬季前期和冬季后期低温对流感发病影响的RR值。

3.统计学分析：运用R3.5.0软件的“dlnm”和“mvmeta”程序包进行模型的构建，并通过改变模型中最长滞后时间、长期趋势和相对湿度的自由度等参数对模型稳定性进行敏感性分析。

结果

1.基本情况：

（1）流感病例发病：2004－2016年，流感的发病呈现逐年增高的趋势，东北、西北地区流感的发病数较少，华南、华中地区流感的发病数相对较多（图 1，2）；黑龙江、辽宁、吉林等省份历年的发病率均低于5/10万，处于较低的发病水平；甘肃、河北、广东、北京等省份某些年份的流感发病率高于30/10万，处于较高的发病水平。广东、河北、河南、北京、湖南、浙江、安徽、甘肃8个省份冬季低温期的流感月平均发病人数超过500人，其中广州（2 103人）和河北（1 784人）超过1 000人。见表 1。

（2）气象因素：平均气温由北向南呈现逐渐升高的趋势，黑龙江、新疆、吉林、辽宁4个省平均气温在-10 ℃以下；冬季前期的平均气温的最低值为-16.1 ℃（黑龙江），最高值为18.5 ℃（海南），冬季后期的平均气温的最低值为-8.4 ℃（新疆），最高值为20.5 ℃（河北）；安徽、北京、甘肃、广西、贵州、河北、黑龙江、湖北、湖南、吉林、江西、辽宁、内蒙古、宁夏、青海、山西、陕西、上海、四川、天津、西藏、新疆、浙江23个省份冬季前期的平均温度低于冬季后期；广东、海南、河南、江苏、山东、云南6个省冬季前期的平均温度高于冬季后期；重庆、福建2个省冬季前期和冬季后期的平均气温差异不大（表 2）。

2.冬季低温与流感发病的关联性：气温呈现先升高后降低的趋势，在1－6月，随着气温的升高，流感的发病呈现逐渐降低的趋势，而在7－12月却正好相反，随着气温的降低，流感的发病呈现逐渐升高的趋势；在4－11月，流感的发病处于平稳的较低水平，而在冬季低温期的12月至次年3月，流感的发病会明显增多，见图 2。

不同城市冬季低温与流感发病的关联性：冬季前期和冬季后期低温对流感发病的影响存在明显的南北差异。在所有的15个北方省份中，均是冬季前期低温对发病的影响高于冬季后期；在16个南方省份中，有6个省份（安徽、贵州、湖北、上海、云南、浙江）冬季前期低温对发病的影响高于冬季后期，其余10个省份（福建、广东、广西、海南、湖南、江苏、江西、四川、西藏、重庆）冬季后期低温对发病的影响要高于冬季前期，见表 3。

不同区域冬季低温与流感发病的关联性：在7大地理分区中，华东、华北、东北和西北4个区域冬季前期低温对流感发病的影响高于冬季后期，而在华南和西南2个区域，冬季后期低温对发病的影响高于冬季前期，在华中地区，冬季前期和后期对发病的影响基本相同。

3.模型敏感性分析：分布滞后非线性模型的残差在0上下对称分布，并且改变最长滞后时间、长期趋势和相对湿度的自由度等参数，模型的拟合结果无大的波动，提示模型整体稳定。

讨论

本研究提供了冬季低温与流感发病之间关联性的证据，这与之前的相关研究结果一致^[13]，通过研究可以证实，冬季低温会明显增加流感的发病风险，且在冬季前期和冬季后期会存在地域差异。在绝大多数冬季前期气温低于后期的省份，低温在前期对流感发病影响的RR值要高于后期，与之相对应的是，在冬季前期气温高于后期的省份，低温在后期对流感发病影响的RR值要高于前期，这更有力的证明了低温与流感发病之间的关联性。随着气温的逐渐降低，机体的循环系统和代谢系统会产生适应机制去调节自身^[14]，但是当气温骤降或者其他环境因素增加累积效应时，机体的调节机制就会无法满足要求，对应的就会增加疾病的发病风险。

研究结果显示，冬季低温对流感发病的影响在不同省份之间存在差异，在北京、黑龙江、甘肃等北方省份，在冬季前期低温对流感影响的RR值要高于后期，这主要是从入冬开始后气温骤降，机体需要一段时间去调节循环系统和代谢系统适应低温的环境，同时前期的平均气温要低于后期，这在国内外有关研究结果中已经得到验证^[15-17]，气温越低，流感的发病危险越高，随着供暖等保暖措施的采取，机体受到的保护也会增加。在南方省份中，安徽、贵州、湖北、上海、云南、浙江6个省份冬季前期低温对发病的影响高于冬季后期，主要是因为这几个省份冬季前期平均气温相对较低，而且冬季前期的平均气温低于冬季后期，但是在福建、广东、广西、海南、湖南、江苏、江西、四川、西藏、重庆10个南方省份却与之相反，主要原因是广东、海南等地的气温在冬季后期会降低，而且冬季后期的2、3月份，南方城市的降水会明显增多，湿度的增加也会造成空气流通下降和流感发病的增加^[18-19]。

冬季低温对流感发病的影响在不同区域之间存在差异。华南和西南地区与其他区域相比存在明显的差异，这提示我们气候和地域条件对发病的影响比较明显，华北、东北、西北等地区冬季气温均相对较低，而且气温会有明显的下降趋势表现，但是华南、西南地区的气温处于缓慢下降的状态，所以冬季前期的影响相对较低，而在冬季后期由于降水和昼夜温差等因素影响，流感的发病会出现增高的现象，甚至这种影响会延续到4、5月份。

机体如果能够在相对短的时间内适应低温或者降温环境，无论是通过生理调节还是通过适应性行为，低温对健康造成的实际影响都会比我们通过模型中的暴露反应关系分析得出的影响要低。另外，如果我们可以针对低温的不同阶段采取有效的防护措施，例如在增加厚衣物、暖气开放等，在低温后期采取有效的保温措施等，就可以有效地降低低温对机体的损害。

综上所述，冬季低温会对增加流感发病的风险，冬季前期和后期低温对流感发病的影响存在地域性差异，我们应该因地制宜的制定合理的防护策略，减少流感发病对人群健康的影响。

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