慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）目前已成为一个全球公共卫生问题^[1-3]，是危害老年人健康的常见慢性病之一，CKD独立于其他传统危险因素，不仅会增加老年人群的死亡风险及心血管疾病的发病风险，还可能进一步发展为肾功能衰竭，严重影响老年人群的生活质量^[4-6]。肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）是评估整体肾功能的最佳指标^{[1, 7]}，美国、英国及加拿大的一些研究表明，估算GFR（estimated GFR，eGFR）水平的下降与不同人群的全因死亡率相关^[8-10]。在中国，大多数研究的对象为特定疾病患者，如糖尿病、脑卒中等^[11-13]，只有少数研究关注过中国一般人群eGFR水平与死亡风险的关系^[14-15]。本研究利用“中国老年健康影响因素跟踪调查”（Chinese Longitudinal Healthy Longevity Survey）子队列—“老年健康生物标志物队列研究”（Healthy Aging and Biomarkers Cohort Study，HABCS）的数据，分析eGFR水平与中国长寿地区≥65岁老年人全因死亡率的关联，并进一步探索可能影响两者关系的潜在因素。

对象与方法

1.研究对象：来自HABCS，有关队列的详细研究设计及具体的抽样方法参见文献[16]。该项目选择了中国8个长寿地区（包括山东省莱州市、河南省夏邑县、湖北省钟祥市、湖南省麻阳县、广东省佛山市、广西壮族自治区永福县、海南省澄迈县以及江苏省如东县）作为调查现场，采用不等比例目标随机抽样方法，对于每位百岁老人，按照就近原则（在同一个村庄或街道，或者同一个抽样县或城市）随机访问与百岁老人及其他所有受访者无任何血缘关系的90~99岁、80~89岁和70~79岁间预定年龄和性别的老年人各1名以及65~69岁老年人0.5名。2009－2017年总调查≥65岁老年人5 605名，其中百岁老人1 385名、90~99岁老年人1 350名、80~89岁老年人1 294名以及65~79岁老年人1 577名。该研究经北京大学伦理委员会审查（批准文号：IRB00001052- 13074），研究对象均签署知情同意书。本研究纳入标准：①年龄≥65岁；②在基线调查时进行血肌酐（serum creatinine，Scr）检测；③至少完成1次随访调查，最终纳入符合条件的研究对象共1 802名。

2.研究内容和方法：①问卷调查：由经统一培训的调查员入户进行面对面访谈式问卷调查，收集调查对象个人基本状况、对现状评价及性格特征、认知功能、生活方式、日常生活自理能力（activities of daily living，ADL）、工具性ADL、个人背景及家庭状况、生理健康状况；②体格检查：包括身高、体重、腰围、血压；③实验室检测：HABCS的生物样本指标包括血常规、尿常规、生化指标、炎性指标、氧化抗氧化指标、微量与宏量元素、营养状况指标。所有生物样本均在-80 ℃下送首都医科大学临床检验中心，并集中完成检测与分析。本研究使用日本Hitachi 7180全自动分析仪（日本Hitachi公司），采用酶法测量肾功能损害指标Scr水平。

3. eGFR的计算及分组：使用改良的4变量Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration（CKD-EPI）公式（调整系数为1.1）计算eGFR^[17]：

男性：

女性：

eGFR单位：ml·min^-1·（1.73 m²）^-1；Scr单位：mg·dl^-1。

根据2012全球改善肾脏病预后委员会（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）肾病评估与管理临床实践指南以及我国开滦1项eGFR水平与全因死亡的队列研究^{[15, 18]}，本研究将老年人eGFR水平划分为4组：肾功能中-重度损伤组[＜45 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1]、肾功能轻-中度损伤组[45~ml·min^-1·（1.73 m²）^-1]、肾功能轻度损伤组[60~ml·min^-1·（1.73 m²）^-1]、肾功能正常组[≥90 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1]。

4.死亡信息的收集：在2014和2017年的随访调查中，确认调查对象的生存结局，对死亡老年人家属进行死亡问卷调查，通过与家属、村医或其他医疗卫生机构医务人员进行面对面访谈，收集死亡日期和死亡原因等信息。本研究的结局为全死因死亡（含意外死亡）。若无法联系到家属则定义为失访。

5.协变量评估及标准与定义：根据文献报道，选择可能会混淆eGFR与死亡率之间关联的协变量。从结构化问卷中收集了协变量信息^[19]，包括一般人口学特征（年龄、性别、受教育年限以及居住状况）、生活行为方式（吸烟、饮酒、锻炼以及蔬菜水果消费）、身体测量与功能状态（BMI、认知功能、ADL）以及慢性病（高血压、糖尿病、心脏病和脑血管疾病）患病情况。

分类变量的标准与定义：①BMI分组^[20]：＜18.5 kg/m²为低体重，18.5~kg/m²为正常体重，≥24.0 kg/m²为超重；②认知功能测定^[21]：采用国际通用的简易精神状况检查（Mini-Mental State Examination，MMSE）量表评估，量表总分为30分，将评分＜18定义为认知功能受损，评分≥18定义为认知功能正常；③ADL^[22]：包括洗澡、穿衣、进食、室内活动、如厕和控制大小便6项活动，如能独立完成，则定义为“ADL正常”，否则为“ADL失能”。

6.统计学分析：所有数据均使用R 3.5.0软件进行分析。按照eGFR分组归纳研究对象的基线特征，应用方差分析或χ²检验比较eGFR各分组基线特征的差异。采用Kaplan-Meier法估计eGFR 4个分组水平下的生存率与全因死亡率，并绘制生存曲线，且使用log-rank检验法比较各分组的生存率差异。采用单因素和多因素Cox比例风险回归模型评估eGFR各分组（以肾功能正常组为参照）的死亡风险比（hazard ratio，HR）及其95%CI，多因素模型的校正变量包括年龄、性别、BMI、认知功能、ADL、居住情况、受教育年限、吸烟、饮酒、锻炼、蔬菜消费、水果消费以及高血压、糖尿病、心脏病和脑血管疾病的患病情况。为进一步探讨影响eGFR水平与死亡风险关系的相关因素，对主要分层变量进行分层分析，其交互作用采用似然比检验。所有统计检验均为双侧检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1.一般情况：共纳入1 802名老年人（年龄65~112岁），女性1 002人（55.6%），eGFR范围为9.77~127.21 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1；eGFR平均值为73.47 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1，男性eGFR水平[79.67 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1]高于女性[68.52 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1]，差异有统计学意义（P＜0.001）；各组间的性别、年龄、BMI、认知功能受损、ADL失能、受教育年限、吸烟、饮酒、蔬菜消费、水果消费及糖尿病患病率差异有统计学意义（均P＜0.05），而各组间的锻炼、居住状况、高血压、心脏病及脑血管疾病患病率差异无统计学意义（表 1）。

2. eGFR与全因死亡的关系：经6年随访共计死亡852人。不同eGFR水平分组的生存曲线分析显示，肾功能中-重度损伤组老年人全因死亡率最高（68.1%），而肾功能正常组老年人全因死亡率最低（23.9%）（log-rank检验χ²=128.908，P＜0.001）（图 1）。

模型4分析结果显示，eGFR水平与老年人全因死亡风险呈负相关[eGFR每升高1 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1老年人死亡HR=0.993，95%CI：0.989~0.997，P＜0.001]；相较于肾功能正常组，肾功能中-重度损伤组、轻-中度损伤组及轻度损伤组老年人死亡HR值（95%CI）分别为1.690（1.224~2.332，P=0.001）、1.312（0.978~1.758，P=0.070）、1.349（1.047~1.737，P=0.020）（趋势检验P＜0.001）（表 2）。趋势检验显示，随着eGFR水平的降低，全因死亡率呈逐渐上升趋势（P＜0.001）。

3.分层分析与敏感性分析：调整相关变量后，对主要分层变量[性别（男、女）、年龄组（＜80、≥80岁）、BMI分组（＜18.5、18.5~、≥24.0 kg/m²）、ADL（正常、失能）、吸烟（从不、现在、曾经）、饮酒（从不、现在、曾经）]进行分层分析发现，各分层变量和eGFR水平对老年人全因死亡风险的影响无交互作用（均P＞0.05）（表 3）。进行敏感性分析后[校正生化指标（血脂、FPG、TG以及高敏C反应蛋白）并排除随访2年内死亡的参与者]，结果未发生重大变化（数据未显示）。

讨论

本研究发现，老年人全因死亡风险随eGFR水平的下降而升高。在调整调查对象一般人口学特征、生活行为方式、身体测量与功能状态以及慢性病患病情况后，低水平eGFR仍与该老年人群高死亡风险相关联。此前在基于不同人群的研究也证实eGFR水平的降低是全因死亡率的危险因素^[23-25]。例如：在南欧地区和日本的长期队列随访研究中发现^[26-27]，一般人群的全因死亡风险会随着eGFR水平的降低而升高。在一项针对中国北方地区一般人群的队列研究中发现^[15]，相比于肾功能正常组，肾功能中-重度损伤组的老年人全因死亡HR值为1.51（95%CI：1.30~1.74），与本研究结果相似（HR=1.690，95%CI：1.224~2.332）。此外，在中国台湾地区的1项研究中^[4]，也表明当eGFR降低时，全因死亡风险升高。同时，在心血管疾病、糖尿病、脑卒中患者人群中也显示eGFR水平降低者死亡风险升高^[11-13]。本研究在一般人群的基础上重新探讨了中国长寿地区老年人群eGFR水平与死亡风险的关系，结果显示，eGFR水平的下降是老年人全因死亡率升高的独立危险因素。

KDIGO指南指出衰老、蛋白尿、高血压、高血糖、脂质代谢异常、心血管疾病史是CKD发展的危险因素，可影响人体内eGFR水平^{[18, 28]}，诱发肾脏损伤，从而增加死亡风险。同时，有研究发现eGFR的降低也会加快高血压、贫血、心肌营养不良、蛋白尿等的发生发展^[29-30]，进而导致老年人群的死亡风险升高；eGFR的下降还是多种脑卒中的危险因素，当eGFR急剧下降时，急性脑卒中也将显著增加老年人群的死亡风险^{[13, 31-32]}。本研究结果显示，eGFR水平的下降可能会增加老年人死亡风险，由于研究对象样本量不够大，肾功能轻-中度损伤组老年人eGFR水平对全因死亡风险的影响无统计学意义，但趋势检验显示随eGFR水平的降低，全因死亡率呈逐渐上升趋势。此外，肾脏病和其他心血管代谢疾病的治疗情况可能会影响eGFR与全因死亡风险的关系，但遗憾的是本研究未收集老年人CKD治疗及预后相关情况。

本研究具有局限性。首先，本研究无法直接测量GFR，缺乏肾脏损伤的生物标志物，即尿液微量和大量白蛋白以及胱抑素C，故未对各种eGFR方程进行综合比较以评估eGFR对老年人群全因死亡风险的影响；其次，未对死因分类以探讨eGFR与非意外总死亡及不同死因别死亡风险间的关系；最后，研究对象为长寿地区老年人，且年龄段在≥80岁的老年人数量远多于＜80岁的老年人，对低龄老年人的代表性较局限，研究结果的外推尚待验证。

综上所述，在老年人群中，eGFR水平的下降与高死亡风险相关联，提示老年人群eGFR低于正常水平可能并非人体正常的老化。因此，在我国老龄化挑战日益严峻的背景下^[33]，通过监测老年人肾功能，妥善照料和治疗低eGFR水平的老年人，对降低由eGFR水平下降导致的高死亡风险，提高我国老年人生活质量，实现健康老龄化有着重要意义。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

志谢 感谢CLHLS及其子队列HABCS项目组提供数据支持以及参加本项目现场调查的所有工作人员