2019, Vol. 40
文章信息
- 吴俣, 刘珏, 刘民.
- Wu Yu, Liu Jue, Liu Min.
- 孕妇乙型肝炎病毒感染及对母婴安全影响的研究进展
- Progress in research of effect of pregnancy complicated with hepatitis B virus infection on maternal and infant safety
- 中华流行病学杂志, 2019, 40(7): 854-858
- Chinese journal of Epidemiology, 2019, 40(7): 854-858
- http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2019.07.022
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文章历史
收稿日期: 2019-03-12
HBV感染可以导致急慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。在全球范围内，1/3的慢性乙型肝炎（乙肝）发生在中国[1]，据估计全球HBsAg阳性率为3.61%，而我国HBsAg阳性率为5.4%，高于全球平均水平[1]。HBV母婴传播是导致婴儿HBV感染的最主要途径，90%受HBV感染的婴儿会发展成乙肝，其中约有15%~40%最终会发展为肝硬化甚至HCC[2]。为了消除病毒性肝炎对公共卫生的威胁，WHO提出到2030年要实现儿童HBsAg阳性率降至0.1%的目标，而有效的母婴阻断是实现这一目标的关键。本文从孕妇HBV感染的流行病学、妊娠合并HBV感染对母婴的影响等方面对国内外研究进展进行综述，以探讨妊娠合并HBV感染对母婴安全的影响。
一、孕妇HBsAg阳性率据估计，全球孕妇HBsAg阳性率约为5%，从低流行地区的0.6%到高流行地区的20%[3]。多数HBsAg携带者生活在西太平洋地区和非洲地区，而欧洲和美国等发达国家和地区的孕妇乙肝患病率较低[1]。
1.国外孕妇HBsAg阳性率：既往研究发现，发达国家的孕妇HBsAg阳性率较低，当地出生的孕妇HBsAg阳性率低于移民人群的HBsAg阳性率，其中以非洲裔和亚洲裔的移民HBsAg阳性率较高[4-6]。2011年在丹麦开展的一项全国孕妇HBV感染筛查显示，在140 376名孕妇中，0.26%的丹麦孕妇为HBsAg阳性，且在非丹麦本地出生孕妇HBsAg阳性率显著高于丹麦本地出生的孕妇，尤其是东南亚地区出生的孕妇HBsAg阳性率高达14.5%，并且以基因型C型为主[4]。2009年Salleras等[5]在西班牙开展的一项横断面调查也显示，西班牙出生的孕妇HBsAg阳性率为0.1%，远低于在亚洲地区出生的孕妇阳性率（3.4%），且抗-HBc的阳性率（3.7%）也显著低于亚洲地区（27.6%）和非洲地区（18.8%）出生的妇女。在法国的一项研究也发现了类似的结果，法国孕妇总体HBsAg阳性率为0.65%，其中法国本土孕妇仅为0.29%，而法属西印度群岛血统（5.68%）、外国血统特别是东南亚血统（7.14%）和撒哈拉以南非洲血统（6.52%）的阳性率则相对较高[6]。
一项埃塞俄比亚开展的Meta分析显示，该国孕妇中总体HBsAg阳性率为4.7%（95%CI：4.0%~5.4%）[7]。类似的Meta分析研究还发现，非洲尼日利亚[8]、喀麦隆[9]、加纳[10]孕妇HBsAg阳性率分别为13.6%、11.2%、13.1%。非洲地区HBV感染远高于世界平均水平，可能与非洲地区乙肝疫苗接种的覆盖率较低有关。例如，HBsAg阳性率较高的尼日利亚，2006年的儿童乙肝疫苗接种的覆盖率仅为18%，2013年为41%，但距离儿童接种乙肝疫苗全覆盖的目标存在很大的差距[8]。
2.国内孕妇HBsAg阳性率：2013年一项Meta分析显示我国孕妇HBsAg阳性率为7.60%（95%CI：6.50%~8.70%）[11]。2018年一项基于免疫覆盖率和乙肝免疫的有效性的研究估计，我国孕妇HBsAg阳性率为6.3%[12]，并且在东部、中部和西部地区，农村孕妇HBsAg阳性率均高于城市地区（P＜0.01）。Wang等[13]对农村地区育龄妇女的研究显示，东南沿海地区包括广西、广东、福建、海南和江西等省市的农村育龄妇女的HBsAg阳性率在8%以上，高于中、西部地区孕妇HBsAg阳性率。一项为期5年的横断面研究显示，2010－2015年陕西省孕妇HBsAg阳性率为7.05%，接近南部地区孕妇HBsAg阳性率（9.40%），高于全省HBsAg阳性率[14]。2011年沈阳市的调查显示孕妇HBsAg阳性率为5.49%[15]，2010年贵州省的研究显示孕妇HBsAg阳性率为6.1%，略低于全国的估计率[16]。
尽管我国孕妇HBV感染的流行率高于全球平均水平，但有下降趋势。李飞凤等[17]研究了2008－2014年南方医院孕妇HBV感染情况，结果显示，孕妇HBsAg阳性率从2008年的12.24%逐渐下降至2014年的8.27%。王景鸿等[18]在山东省孕妇中开展的调查也发现HBsAg阳性率有随时间的增加而呈下降的趋势（χ2＝21.589，P＜0.01）。中国台湾地区一项孕妇乙肝长期趋势的研究显示在HBsAg阳性孕妇中，HBeAg阳性率从1993年的29.6%下降到2000年的18.1%[19]。
3.不同特征孕妇HBsAg阳性率：
（1）年龄：既往研究显示，不同年龄孕妇HBsAg阳性率不同。Lao等[20]针对中国香港地区＜25岁年轻孕妇的一项横断面调查发现，不同年龄组间HBsAg阳性率差异有统计学意义（P＝0.020），23岁组孕妇HBsAg阳性率最高（8.4%），＜18岁孕妇HBsAg阳性率最低（2.3%），年龄与HBsAg阳性率呈正相关（P＝0.006）。广东省一项研究也提示随着年龄的增高，孕妇HBsAg阳性率呈现逐渐增高的趋势，从＜24岁年龄组的9.64%升高至＞34岁年龄组的11.85%（P＝0.04）[21]。Ding等[15]在沈阳市开展的研究也显示＞20岁孕妇HBsAg阳性率为5.64%，是＜20岁孕妇（1.30%）的4.54倍（OR＝4.54，95%CI：1.12~18.43）。
（2）孕产史：既往研究还发现，不同孕产史的孕妇HBsAg阳性率不同。Suen等[22]研究显示，经产妇HBsAg阳性率（10.5%）高于初产妇（9.6%），并且在25~、30~和35~39岁的年龄组中差异具有统计学意义。该研究认为，在孕产妇人群中，经产妇往往比初产妇有更长的性接触史或者多个性伴，因此HBV暴露的机会更高。Lao和Sahota[23]的一项回顾性队列研究收集了1997－2013年中国香港地区某医院的产妇信息，数据显示孕妇HBsAg阳性率为9.6%，HBsAg阳性女性的平均孕次（2.45 vs. 2.34）、产次（0.66 vs. 0.61）和流产次数（1.77 vs. 1.72）均高于HBsAg阴性女性（P＜0.01），随着胎次的增加，孕妇HBsAg阳性率从8.5%上升到10.6%。
（3）乙肝家族史：Chan等[24]的一项研究显示，与孕妇HBsAg阳性率相关的因素有居民身份（移民aOR＝3.65，非居民aOR＝7.62）和乙肝家族病史（孕妇母亲感染aOR＝3.72，其他家庭成员感染aOR＝5.36），说明受感染的家庭成员与孕妇HBsAg携带状态有关联。海南省的一项研究也显示，育龄妇女HBsAg阳性的危险因素之一是有HBsAg阳性的家庭成员（OR＝1.300，95%CI：1.102~1.535）[25]，因此，对于孕妇乙肝的防治，除了关注母婴垂直传播，也要关注家庭成员间的水平传播。
二、妊娠合并HBV感染对孕妇的影响既往多项研究探讨了妊娠合并HBV感染对孕妇代谢异常、肝损伤[26-27]、早产[28-34]、流产[35-36]、妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）[29, 32, 37-40, 44]、妊娠期高血压[30, 33, 38]等的影响。
1.肝损伤：既往研究显示孕妇妊娠期发生肝功能损伤的概率高达3%[41-48]。孕妇在妊娠期间生理及代谢的改变导致孕妇心率加快，心输出量增加，血容量增加，并且由此导致肝脏代谢负荷加重。如果同时合并肝脏疾病或因妊娠并发症所致肝脏损害，会使孕产妇并发症增加、围产儿病死率升高[49]。Chang等[26]在101名未接受过抗病毒治疗的HBsAg阳性孕妇中开展的一项回顾性队列研究显示，孕妇孕期乙肝急性发作的发生率为6%，产后乙肝急性发作的发生率为10%，并且高病毒载量孕妇乙肝急性发作的发生率高于低病毒载量孕妇（孕期：7.4% vs. 4.6%；产后：13.0% vs. 7.1%）。Kushner等[27]在美国310名孕妇中开展的一项回顾性队列研究显示，HBsAg阳性孕妇妊娠期乙肝急性发作（ALT≥38 U/L）的发生率为14%（95%CI：10%~18%），产后乙肝急性发作的发生率为16%（95%CI：11%~24%），这是由于孕妇在孕期为了防止胎儿被排斥而改变了自身的免疫系统，分娩后孕妇免疫系统逐渐恢复，所以分娩后孕妇乙肝急性发作的发生率较高[41]。
2.早产：既往多项研究发现孕妇感染HBV可增加早产的风险。Liu等[28]在489 965名育龄女性中开展的一项回顾性队列研究发现，与HBsAg阴性孕妇相比，HBsAg阳性孕妇发生早产的风险增加了24%（RR＝1.24，95%CI：1.18~1.31）。Sirilert等[29]在泰国23 803名孕妇中开展的一项回顾性队列研究显示，HBsAg阳性孕妇的早产率为11.8%，略高于HBsAg阴性孕妇的早产率（10.0%，P＝0.026）；且HBsAg与HBeAg同时阳性的孕妇早产的风险为13.6%，高于单独HBsAg阳性孕妇的早产率（8.6%，RR＝1.250，95%CI：1.000~1.563）。Wan等[30]在中国武汉地区3 225名孕妇中开展的一项病例对照研究发现，孕妇妊娠早期HBV高病毒载量与早产危险显著相关（aOR＝1.18，95%CI：1.01~1.39）。Reddick等[32]随访研究了1995－2005年美国297 664名住院孕妇，结果显示HBsAg阳性孕妇早产率为21.9%，显著高于HBsAg阴性孕妇的早产率（12.1%，P＜0.001）。
但是也有部分研究并未发现孕妇HBV感染与早产之间的关联。Bajema等[33]的回顾性队列研究比较了美国4 391名HBsAg阳性孕妇和22 410名HBsAg阴性孕妇早产发生情况，结果发现HBsAg阳性孕妇的早产率为7.29%，高于HBsAg阴性孕妇的早产率（6.50%），但差异没有统计学意义（P＞0.05）。Khalil等[34]在伊拉克的回顾性队列研究纳入了100名HBsAg阳性孕妇和301名HBsAg阴性孕妇，结果显示HBsAg阳性孕妇的早产率为4%，HBsAg阴性孕妇的早产率为5.32%，差异无统计学意义（P＝0.60）。
2018年一项Meta分析纳入了1974－2017年5月发表的22项研究，其中包括3项前瞻性队列研究、15项回顾性队列研究和4个病例对照研究，结果显示与HBsAg阴性孕妇相比，仅HBsAg阳性孕妇发生早产风险较大（OR＝1.16，95%CI：1.04~1.29），HBsAg和HBeAg双阳性孕妇发生早产的风险更大（OR＝1.21，95%CI：1.10~1.32）[31]。
3.流产：Cui等[35]在2012－2015年江苏省南通市的一项前瞻性队列研究显示，在21 004名孕妇中，HBsAg携带者的流产比例（9.36%）明显高于对照组（5.70%，P＜0.001）。Ye等[36]的研究选择了接受辅助生殖技术治疗的25对夫妻作为实验组，且实验组的夫妻中至少有一人感染HBV，对照组的夫妻均未感染HBV。研究结果显示，实验组孕妇流产率为44.4%，高于对照组孕妇的流产率（9.1%，P＝0.043），在HBsAg阳性夫妻中（任意一方阳性），单独妻子阳性组的流产率为60%，也高于对照组（P＝0.03）。引起孕妇高流产率的原因是HBV基因的整合和复制导致早期胚胎细胞的染色体变异，病毒蛋白产物干扰了胚胎的代谢和发育[42]。
4.妊娠期糖尿病：已有研究探讨了孕妇感染HBV与GDM的关联。Connell等[39]研究纳入了1998－2007年佛罗里达州1 670 369名孕妇，结果发现HBsAg阳性孕妇的GDM患病率为7.20%，显著高于HBsAg阴性孕妇（4.42%，P＜0.000 1）。Lao等[37]的回顾性队列研究纳入了13 683名孕妇，结果显示HBsAg阳性孕妇GDM的患病率为12.4%，高于HBsAg阴性孕妇的GDM患病率（10.2%，OR＝1.24，95%CI：1.01~1.51）。Saleh-Gargari等[38]的回顾性研究与上述结果相一致（7.7% vs. 2%，P＝0.001）。Sirilert等[29]的回顾性队列研究对HBeAg进行了亚组分析，结果发现在1 472名HBsAg阳性孕妇中，HBeAg阳性孕妇的GDM患病率为17.8%，显著高于HBeAg阴性孕妇的患病率（9.2%，RR＝1.434，95%CI：0.999~2.057）。Tan等[40]的回顾性队列研究显示，妊娠期间HBsAg阳性与孕妇GDM的发生风险较高有关，HBsAg阳性孕妇GDM的患病率为11.8%，高于HBsAg阴性孕妇的患病率（8.2%，aOR＝1.41，95%CI：1.15~1.74）。
Reddick等[32]的研究显示，在814名HBsAg阳性孕妇和296 218名HBsAg阴性孕妇中，HBsAg阳性孕妇GDM患病率为4.4%，高于HBsAg阴性孕妇GDM患病率（2.5%），但差异无统计学意义（P＝0.16）。
2018年的一项Meta分析纳入了23项队列研究，结果显示HBsAg阳性孕妇发生GDM的风险为6.48%，高于HBsAg阴性孕妇发生GDM的风险（3.41%，OR＝1.35，95%CI：1.17~1.56，aOR＝1.47，95%CI：1.22~1.76）[44]。乙肝感染状态对GDM的影响机制可能是在妊娠中肿瘤坏死因子α导致胰岛素抵抗[43]。
5.妊娠期高血压（pregnancy-induced hypertension syndrome，PIH）：Wan等[30]对2008－2015年中国武汉某医院孕产妇资料分析发现，在3 225名孕妇中，HBsAg阳性孕妇患PIH的风险要高于HBsAg阴性孕妇（3.2% vs. 1.3%，aOR＝2.20，95%CI：1.30~3.73）。Saleh-Gargari等[38]的回顾性研究纳入450名HBsAg阳性孕妇和450名HBsAg阴性孕妇，结果显示HBsAg阳性孕妇PIH的患病率为13%，高于HBsAg阴性孕妇的患病率（2.89%，P＜0.000 1）。但Bajema等[33]在美国的研究纳入了26 801名孕妇，结果未发现两者之间的关联，并且显示感染HBV的孕妇更可能是亚洲人或在外国出生，考虑该相关性可能与种族有关。
6.其他：近年来，也有研究关注妊娠合并HBV感染与子痫和先兆子痫的关联。Ahmed等[45]对苏丹妇女的研究显示，患有先兆子痫的孕妇HBsAg阳性率为15%，高于无高血压、肾病或糖尿病等潜在疾病的孕妇HBsAg阳性率（6.0%），多因素分析显示HBsAg阳性女性患有先兆子痫的风险高于HBsAg阴性女性（OR＝2.86，95%CI：1.41~5.79，P＝0.003）。
Tan等[40]在中国四川省22 374名孕妇中进行的回顾性队列研究显示，相比于HBsAg阴性孕妇，HBsAg阳性孕妇产后出血的风险较高（8.3% vs. 5.5%，OR＝1.44，95%CI：1.13~1.83），肝内胆汁淤积的风险也较高（10.7% vs. 6.3%，OR＝1.74，95%CI：1.40~2.16）。Connell等[39]的研究还发现感染HBV的孕妇贫血的可能性高于非感染者（10.43% vs. 5.93%），差异有统计学意义（P＜0.000 1）。
三、妊娠合并HBV感染对围产儿的影响妊娠合并HBV感染对围产儿影响的研究主要关注在低出生体重[29, 37]、巨大儿[30, 38, 46]、小于胎龄儿[33, 39]、胎儿窘迫[30, 39, 46-47]等方面。
1.低出生体重：Sirilert等[29]的回顾性队列研究纳入23 803名孕妇，结果显示HBsAg阳性孕妇产出低出生体重儿的风险为15.8%，高于HBsAg阴性孕妇（14.2%），但是结果不显著（P＝0.080）。在HBsAg阳性孕妇中，HBeAg阳性孕妇产出低出生体重儿的风险高于HBeAg阴性孕妇（21.9% vs. 14.4%，RR＝1.258，95%CI：1.053~1.505）。Lao等[37]的研究显示，在13 683名孕妇中，HBsAg阳性孕妇娩出低出生体重儿的风险更高，但是结果不显著（5.6% vs. 4.5%，P＝0.115），故两者关系有待进一步研究。
2.巨大儿：Wan等[30]在武汉市3 225名孕妇中开展的病例对照研究显示，HBsAg阳性孕妇娩出巨大儿的风险为5.8%，高于HBsAg阴性孕妇的风险3.9%（aOR＝1.68，95%CI：1.19~2.37）。Saleh-Gargari等[38]的回顾性研究得到类似的结果，HBsAg阳性孕妇娩出巨大儿的风险高于HBsAg阴性孕妇（6.67% vs. 2.22%，P＝0.02），并且HBsAg阳性孕妇胎儿宫内死亡的风险也较高（5.56% vs. 0.44%，P＝0.001）。Luo等[46]开展的一项Meta分析，纳入了4项研究，共1 815例研究对象，结果未发现巨大儿与母亲携带HBsAg之间存在关联（OR＝1.499，95%CI：0.653~3.441）。
3.小于胎龄儿：Bajema等[33]研究纳入了26 801名孕妇，结果显示HBsAg阳性孕妇娩出小于胎龄儿的风险更高（aRR＝1.28，95%CI：1.16~1.42）。Connell等[39]在1 670 369名孕妇中的回顾性队列研究显示，相比于HBsAg阴性孕妇，HBsAg阳性孕妇娩出小于胎龄儿的风险更低（8.97% vs. 9.95%，OR＝0.79，95%CI：0.66~0.95），故两者关系有待进一步研究。
4.胎儿窘迫：Wan等[30]研究发现，在3 225名孕妇中，HBsAg阳性孕妇娩出的胎儿患胎儿窘迫的风险更高（11.1% vs. 8.5%，aOR＝1.40，95%CI：1.09~1.78）。Connell等[39]在美国1 670 369名孕妇中的研究未发现两者的关联，HBsAg阳性孕妇娩出的胎儿患胎儿窘迫的风险为0.27%，而HBsAg阴性孕妇娩出的胎儿患胎儿窘迫的风险为0.41%，两者差异无统计学意义（P＝0.4）。Tse等[47]的研究也显示，在253名HBsAg阳性孕妇和235名HBsAg阴性孕妇中，HBsAg阳性孕妇和HBsAg阴性孕妇娩出胎儿患胎儿窘迫的风险分别为10.7%和7.9%，但差异无统计学意义（P＝0.284）。Luo等[46]一项Meta分析，汇总了12篇文献，纳入了5 014例研究对象，分析结果显示，胎儿窘迫与母亲携带HBsAg之间存在关联，HBsAg阳性孕妇分娩的新生儿发生胎儿窘迫的风险高于HBsAg阴性孕妇（OR＝1.80，95%CI：1.27~2.56）。
四、小结全球孕妇HBV感染的现患率存在明显地区差异。目前我国孕妇人群的HBV感染处于中流行状态[11-12]，但仍存在地区差异，并且高龄孕妇、经产妇和有乙肝家族史的孕妇感染HBV的风险更大。妊娠合并HBV感染可能增加孕妇肝损伤、早产、流产和妊娠期糖尿病的风险，同时也会增加胎儿窘迫的风险。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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