2019, Vol. 40
文章信息
- 金丹, 陶瑞雪, 尹万军, 姚梦楠, 余宛琪, 朱鹏.
- Jin Dan, Tao Ruixue, Yin Wanjun, Yao Mengnan, Yu Wanqi, Zhu Peng.
- 孕中期维生素D水平与脂代谢关联的研究
- Association between vitamin D level and lipid metabolism during second trimester
- 中华流行病学杂志, 2019, 40(7): 815-820
- Chinese journal of Epidemiology, 2019, 40(7): 815-820
- http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2019.07.016
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文章历史
收稿日期: 2018-12-17
2. 合肥市第一人民医院妇产科 230031;
3. 人口健康与优生安徽省重点实验室, 合肥 230032
2. Department of Gynecology and Obstetrics, Hefei First People's Hospital, Hefei 230031, China;
3. Key Laboratory of Population Health and Eugenics, Anhui Medical University, Hefei 230032, China
血脂是血浆中的TG和类脂（磷脂、糖脂、固醇、类固醇）的总称[1]，脂代谢异常与心血管疾病、糖尿病和神经变性等密切相关[2]。除肥胖、体力活动和饮食等因素影响脂代谢水平外[3-6]，维生素D缺乏与脂代谢异常间可能存在相关性，并可能通过某些生物学途径增加代谢性疾病的风险[7]。但相关研究证据多来自一般人群，且少量妊娠期维生素D与脂代谢关联的研究结论并不一致[8-10]。此外，维生素D的生物学效应可能具有非线性影响[11-13]，但既往研究却很少关注维生素D与脂代谢的非线性关系。本研究利用合肥市母婴健康队列，在大样本检测的基础上，分析孕期维生素D水平与脂代谢指标间的线性和非性关系，为阐明两者关系提供科学证据。
对象与方法1.研究对象：2015年3月至2018年2月从安徽省合肥市3家医院产科共招募6 205名18~45周岁、孕13~28周、长期居住在合肥市的孕妇，进行问卷调查并留取空腹静脉血，随访至分娩。排除严重妊娠并发症（心功能不全、重度贫血、妊娠期高血压等）、肝肾功能异常、甲状腺功能异常、多胎妊娠、人工辅助生殖、孕期随访资料不完整以及失访孕妇，共获得有效研究对象5 179人。从中随机选取2 000人作为本研究的研究对象，排除有任1项指标检测结果低于检测下限的125份样本，本研究最终共纳入分析样本为1 875人。所有孕妇均签署知情同意书，研究方案通过安徽医科大学生物医学伦理委员会审批（批号：2015002）。
2.调查方法：孕妇于孕13~28周在产科门诊进行产检时，采用面对面问卷调查方法，用自行设计的结构化问卷，调查获得孕妇社会人口学特征、孕妇健康状况、孕期生活方式等信息。所有孕妇于7：00~9：00空腹采血（禁食8~12 h），由医务人员采集孕妇静脉血5 ml，置于4 ℃冰箱冷藏，当天转运至人口健康与优生安徽省重点实验室。以3 000 r/min的转速离心5 min，吸取上层血清于EP管中-80 ℃冻存待测。
3.研究指标：
（1）孕妇社会人口学特征：通过结构化问卷获得社会人口统计学指标：母亲的年龄、文化程度、月收入、居住地、交通方式、采血季节等。
（2）孕妇健康状况：由孕妇报告孕前体重、现场测量身高和血压并计算BMI和平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）＝（SBP+2×DBP）/3[14]，孕妇疾病史、妊娠并发症及产次等从孕妇保健手册中获得。
（3）孕期生活方式：包括近3个月每周≥10 min体力运动频率、每天坐或躺的时间，近1周晒太阳频率、饮食情况（水果、鱼、豆制品、牛奶和蛋黄摄入频率）以及维生素D补充剂、鱼肝油服用情况。
（4）25（OH）D检测：使用化学发光免疫法（DiaSorin公司提供）检测血清25（OH）D浓度，其检测范围为10~375 nmol/L，灵敏度为10 nmol/L。根据美国内分泌学会所推荐标准[15]，维生素D缺乏为25（OH）D浓度＜50 nmol/L，非缺乏为25（OH）D浓度≥50 nmol/L。
（5）脂代谢指标：检测TC、TG、HDL-C和LDL-C，使用CoD-PAP法检测TC、GpO-PAP法检测TG，HDL-C和LDL-C均采用直接测定法检测。
4.统计分析：使用EpiData 3.1软件进行数据双录入，SPSS 20.0软件进行统计分析。采用五分位法对25（OH）D水平分组（Q1~Q5），单因素方差分析和趋势性χ2检验比较5组间孕妇特征变量，筛选混杂因素（P＜0.05）。采用多因素线性回归模型，分析25（OH）D五分位组间25（OH）D水平与脂代谢指标的线性变化趋势及各组与对照组间的差值，再对差值进行Cubic非线性趋势拟合。以维生素D是否缺乏分层，进行25（OH）D水平与脂代谢指标间的线性回归分析。
结果1.孕妇基本特征与维生素D：本研究随机抽取的1 875名孕妇与整体5 179名孕妇在一般特征指标及维生素D水平方面差异均无统计学意义，提示具有人群同质性。本研究中，孕妇年龄为（28.7±4.3）岁，59.4%具有初中以上文化程度，经产妇1 072人（57.2%），近1周体力活动＜3次和坐或躺时间≥4 h/d的比例分别为64.3%和72.2%。32.9%的孕妇近1周服用维生素D补充剂（≥3次），25（OH）D的均值为（40.20±16.68）nmol/L，维生素D缺乏率为75.3%。
趋势性χ2检验结果显示，25（OH）D水平越低的孕妇，孕前BMI和MAP越低，机动车出行、每周体力活动＜3次、每天坐或躺时间＞4 h、近1周从不摄入维生素D补充剂、鱼肝油以及从不晒太阳频率的比例也越低，而每周牛奶摄入≥3次、夏秋季采血的比例则越高，差异均有统计学意义（表 1）。
2.孕期25（OH）D五分位组间脂代谢比较的多因素分析：孕期TC、TG、HDL-C和LDL-C值分别是（233.22±38.87）、（226.24±83.88）、（79.04±12.77）和（109.54±25.95）mg/dl。调整孕妇社会人口学指标（出行方式和采血季节）、健康状况（孕前BMI和MAP）和生活方式（体力运动、坐或躺时间、晒太阳频率、牛奶摄入、维生素D和鱼肝油补充）后，25（OH）D五分位组间的脂代谢指标差异见图 1。以25（OH）D的Q5组为对照，Q1~Q4组的TC、TG均显著升高，Q1和Q2组的LDL-C显著升高，在Q1组观察到TC、TG和LDL-C的最高差值（TC：β＝16.88，95%CI：10.50~23.26；TG：β＝34.92，95%CI：21.32~48.53；LDL-C：β＝9.06，95%CI：4.77~13.35）。未观察到5组间HDL-C的显著差异。使用Cubic模型进行非线性拟合，25（OH）D五分位组间TC（r2＝0.95，P＜0.001）、TG（r2＝0.97，P＜0.001）、LDL-C（r2＝0.97，P＜0.001）呈显著非线性关系，HDL-C无显著非线性关系（r2＝0.29，P＝0.056）。
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| 注：纵坐标用25（OH）D水平与脂代谢指标（TC、TG、LDL-C和HDL-C）间多因素线性回归模型中调整回归系数表示，Q1~Q5：25（OH）D的五分位 图 1 孕期25（OH）D五分位组间的脂代谢指标差异 |
3.孕期25（OH）D水平与脂代谢线性关系的分层分析：由于25（OH）D与脂代谢指标间存在非线性关系，以维生素D是否缺乏分层。调整混杂因素后的多因素线性回归模型结果显示：当25（OH）D＜50 nmol/L时（n＝1 412），25（OH）D每增加10 nmol/L，TC、TG和LDL-C分别降低3.53（95%CI：1.30~5.75）、7.42（95%CI：2.41~12.44）和2.08（95%CI：0.60~3.57）mg/dl，差异有统计学意义；而当25（OH）D≥50 nmol/L时（n＝463），未发现25（OH）D与TC、TG和LDL-C间存在有统计学意义的关联。无论维生素D是否缺乏，均未观察到25（OH）D与HDL-C的显著关系（表 2）。
另外，调整混杂因素，以维生素D非缺乏为对照，维生素D缺乏孕妇的TC（β＝10.89，95%CI：6.74~15.04）、TG（β＝22.40，95%CI：13.50~31.30）、LDL-C（β＝5.88，95%CI：3.09~8.67）显著升高，但HDL-C差异无统计学意义。
讨论本研究发现，随着孕中期25（OH）D水平的降低，TC、TG、LDL-C水平呈现显著升高趋势。进一步分层分析发现，当维生素D处于缺乏状态时，TC、TG、LDL-C随着25（OH）D水平升高而显著降低，但当维生素D处于非缺乏状态时，上述关联的显著性消失。研究结果显示，孕期25（OH）D与脂代谢指标的关系可能受25（OH）D水平的影响，不同维生素D状态下，25（OH）D与脂代谢指标的关系不同。本研究提示，孕期维生素D水平在脂代谢中可能发挥一定重要作用，维生素D缺乏可能引起脂代谢指标显著改变。
既往有关维生素D与脂代谢关系的研究多来自一般人群[16-18]，而少量的妊娠期横断面研究结论也并不一致。一项孕早期的研究表明[10]，维生素D水平与TC、TG呈显著正相关。另一项孕中晚期的研究显示，孕中期维生素D水平与TG有统计学关联，但与TC无关，孕晚期维生素D水平与TC、TG均无统计学关联[19]。本研究发现孕期维生素D水平与脂代谢存在关联，但未观察到明确而一致的特异性脂代谢指标，这可能是孕期脂代谢水平生理性升高的结果，影响结果差异化还可能包括种族、地域、观察孕周和体质指数等因素[20]。
虽然本研究未观察到维生素D水平与HDL-C存在显著相关性，但结果显示，随着维生素D水平升高，HDL-C呈降低趋势。一项关于9~11岁儿童FPG、脂代谢与25（OH）D关系的研究也发现，无论血糖或TC是否异常，维生素D水平与HDL-C间均呈负相关，且高血糖时两者关联更显著[14]。这提示HDL-C可能有双向作用，正常范围内对人体健康有一定的保护作用，但超过某一界值时可能成为危险因素。
与以往研究不同，本研究发现孕期25（OH）D与脂代谢指标的关系受到维生素D状态的影响。只有当维生素D缺乏时，随着25（OH）D水平的升高，脂代谢指标才显著降低，提示对维生素D缺乏孕妇补充维生素D可能会显著改善血脂异常。目前中国的孕产妇保健中尚未常规开展维生素D缺乏的筛查，若开展孕期维生素D缺乏筛查和补充，可能具有降低血脂异常的筛查效益；而在维生素D非缺乏时，25（OH）D与脂代谢指标无显著性关联，提示维生素D非缺乏孕妇补充维生素D并不会对血脂保护产生额外效益。但考虑到本研究为横断面研究，上述结论支撑开展孕期筛查的证据力不足，仍需要开展干预研究加以明确。
本研究优势在于通过分层分析，阐明孕中期25（OH）D与脂代谢指标的非线性关系，更客观地呈现两者间的关联。本研究依托前瞻性出生队列研究，研究样本量相对较大，研究指标信息收集准确，研究结论可靠性好。此外，本研究对包括体力活动和饮食情况等大量混杂因素进行了调整，分析结论更为可信。但本研究属于横断面研究，无法确定因果关系；且本研究未测量如炎症、脂联素和甲状旁腺激素等与维生素D与脂代谢相关的其他生物学指标[21-23]，在机制方面尚不能提供证据。本研究仅在一个城市人群中进行，结论外推时需谨慎。
综上所述，孕中期维生素D水平与脂代谢指标间呈非线性关系，维生素D在脂代谢中可能发挥一定重要作用，但仅在维生素D缺乏状态下，25（OH）D才与脂代谢指标呈显著负相关，提示对维生素D缺乏孕妇补充维生素D可能会显著改善血脂异常。高质量的干预研究有利于上述推论的阐明。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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