糖尿病是当前威胁人类健康严重的慢性非传染性疾病之一。WHO数据显示^[1]，近几十年，糖尿病在全世界范围内患病率持续增加，自1980年以来增加了近一倍，在成年人中从4.7%上升到8.5%，且在中低收入的国家增长速度较快^[1]。2013年中国糖尿病患病率为10.4%^[2]。糖尿病同时受到遗传因素和环境因素的影响，既往研究表明高血糖具有明显家族聚集性，有糖尿病家族史者患糖尿病的风险更高^[3-7]。遗传度（heritability）指群体表型变异中，遗传效应所占的比例，表示遗传因素对表型的作用大小^[8]。国外家系及双生子研究显示糖尿病的遗传度范围在26%~78%^[9-11]，国内研究多为家系研究，遗传度范围为36.2%~73.8%^[12-16]。

双生子人群可分为同卵双生子（Monozygotic twin，MZ）和异卵双生子（Dizygotic twin，DZ），通常认为，MZ具有将近100%相同的遗传物质；DZ则共同享有50%的遗传基础，且双生子具有共同的成长环境（如宫内环境、抚养环境等）^{[8, 17]}。因此，双生子人群被广泛应用于人类表型的遗传度研究。目前，国内糖尿病的遗传度研究多采用家系研究，双生子研究较为罕见。本研究采用双生子研究设计，定量计算糖尿病的遗传度。

对象与方法

1.研究对象：来自中国双生子登记系统（Chinese National Twin Registry，CNTR）于2012-2013年在9省市（包括山东省、浙江省、江苏省、四川省、北京市、上海市、天津市、青海省、黑龙江省）进行深入登记调查的≥25岁双生子，剔除多胞胎、异性别双生子对，以及卵型、性别和糖尿病信息缺失的双生子，最终纳入同性别双生子10 253对。

2.研究方法及内容：

（1）问卷调查：采用CNTR统一的调查问卷对研究对象进行面访式问卷调查，调查信息由研究对象自报获得，其中糖尿病患病情况根据问题“你是否曾被县/区级或以上医院诊断患有糖尿病？”判断为是/否患有糖尿病，回答必须根据县/区级或以上医院医生的明确诊断为准，不能仅根据本人主诉或症状做出判断。

（2）卵型鉴定：同性别双生子根据年龄、性别及问卷问题“您觉得您这对双生子长的像不像？（请根据目前或近期的情况进行回答）”构建模型进行卵型鉴定。经验证，该模型判断卵型的准确性为0.88（95%CI：0.82~0.92），适合大型流行病学人群研究^[18]。

3.统计学分析：采用Stata/SE 12.0软件进行描述性分析，采用R 3.4.0软件的OpenMx 2.9.9程序包拟合结构方程模型，以P＜0.05为差异有统计学意义。

（1）描述性分析：对研究对象的年龄、性别、卵型和糖尿病患病情况等进行描述。连续型变量采用x±s描述，分类变量则采用频数和构成比。采用均值t检验或χ²检验进行组间差异的统计学检验。

（2）拟合结构方程模型计算遗传度：由于糖尿病患病为二分类变量，采用阈值模型（liability model）的结构方程模型计算糖尿病患病的遗传度^[19-20]。结构方程模型把表型总的变异分解为遗传效应和环境效应，其中遗传效应包括加性遗传变异（additive genetic effect，A）、非加性遗传变异（non-additive genetic effect，D），A指等位基因的累加效应，D指等位基因间相互作用引起的效应；环境效应分解为共同环境变异（common environment effect，C）和特殊环境变异（special environment effect，E），C指双生子两成员共同经历的环境因素的效应，E指双生子各自经历的特殊环境效应，包括随机误差^[21-22]。以上4种效应在MZ、DZ中的相关程度分别为A：1.00，0.50；D：1.00，0.25；C：均为1.00；E：均为0.00^[21]。计算遗传变异在总变异中的占比，即为遗传度。一般认为，遗传度＞70%为高度遗传，遗传度＜30%为低度遗传。由于本研究数据资料未纳入分开抚养的双生子，不能区分C和D，故需要在ACE和ADE模型中进行选择，如果表型相关系数r_MZ＜2r_DZ，拟合ACE模型，否则拟合ADE模型^[22]，采用四分相关系数（Tetrachoric Correlation）计算二分类变量的相关系数。糖尿病患病具有年龄、性别差异，因此在ACE模型及其嵌套模型拟合时调整年龄（连续变量）、性别（二分类变量）。进一步将研究对象按年龄、性别进行亚组分析。模型采用最大似然法估计参数，根据-2倍对数似然比（-2 log likelihood，-2LL）的差异进行χ2检验的结果确定参数是否对模型有贡献，并根据AIC（Akaike’s Information Criterion）进行模型选择，AIC越小，模型拟合优度与俭省度越好。

结果

1.一般情况：本研究最终纳入≥25岁同性别双生子10 253对，年龄（39.4±11.0）岁，其中MZ 7 091对（69.2%），男性6 491对（63.3%）；糖尿病患者337人，患病率为1.6%；不同卵型双生子的性别分布差异有统计学意义（P＜0.001）（表 1）。按性别、年龄分组后，男性糖尿病患病率（1.8%）高于女性（1.3%），≥45岁组患病率（4.3%）高于＜45岁组（0.6%），两组差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.结构方程的拟合及遗传度估计：按照性别、年龄分组后，各组糖尿病患病的相关系数均为MZ＞DZ，提示存在遗传因素的影响；r_MZ＜2r_DZ，故拟合结构方程模型时选择ACE模型（表 2）。

各组调整变量的模型均优于未调整变量。成年双生子总体、男性及≥45岁组的最优模型均为ACE模型，糖尿病的遗传度分别为0.41（0.15~0.75）、0.37（0.05~0.78）、0.34（0.04~0.73）；成年女性、＜45岁组双生子的最优模型均为AE模型，糖尿病的遗传度分别为0.88（0.79~0.94）、0.83（0.72~0.91）。女性双生子糖尿病的遗传度高于男性，＜45岁组双生子的遗传度高于≥45岁组。各组模型拟合结果分别见表 3~5。

讨论

本研究利用CNTR分析了中国≥25岁成年人糖尿病的遗传度，通过模型拟合得到糖尿病的遗传度为0.41（0.15~0.75），属于中度遗传。女性患糖尿病的遗传效应比男性高，且年龄越大，遗传效应越小。目前中国利用双生子分析糖尿病患病的遗传度研究较少，本研究可为中国人群糖尿病患病的遗传度提供双生子研究的证据。

既往研究显示糖尿病的遗传度不尽相同。中国江苏省和河南省郑州市的糖尿病患者一级亲属的患病情况研究发现的遗传度分别为36.2%和39.10%^{[12, 16]}，与本研究结果相近。丹麦双生子研究发现糖尿病的遗传度为26%，低于本研究结果，但发现了与本研究类似的共同环境作用^[23]。一项由欧洲地区及澳大利亚共9个双生子队列组成的不一致双生子联盟研究发现糖尿病的遗传度为中高度遗传，合并遗传度为72%^[11]，高于本研究结果，可能因为研究对象的种族不同。国内其他研究分别对哈尔滨市、天津市及山东省医院的糖尿病患者进行家系研究^[13-15]，得到的糖尿病遗传度范围为46.8%~73.8%，高于本研究，可能的原因：一是目前的家系研究样本多限于某个特定地区医院的家系，而本研究人群来源于9省市，覆盖范围较广；二是目前的家系研究采用Faloconer公式计算亲属的遗传度，该公式利用患者及对照组间亲属的患病差异及亲缘系数计算遗传度，无法区分共同的家庭环境的作用，因而有可能高估遗传度。

本研究发现糖尿病遗传度存在性别及年龄差异。瑞典、丹麦和芬兰的双生子研究均发现男性糖尿病的遗传度略高于女性^[6-7]；我国江苏省一项糖尿病患者的家系研究同样发现糖尿病遗传度男性高于女性，与本研究中女性高于男性不一致^[12]。郭琴琴等^[13]和季红斌^[24]进行的糖尿病患者家系研究均发现随着年龄的增加，遗传度降低，与本研究结果一致。一项全基因组关联研究的Meta分析发现某些糖尿病相关基因具有性别特异性^[25]。另外，糖尿病的环境因素、血糖和胰岛素代谢等具有性别差异^[26-27]，一定程度上可能会造成遗传因素的相对效应的性别差异。随着年龄增大，生活方式会发生变化，肥胖和体力活动减少等环境因素的影响越大，相对的遗传因素的作用会减少。

本研究存在局限性。第一，糖尿病患病情况是由研究对象自报，可能存在报告偏倚；第二，遗传度是指遗传因素所引起的变异占总的表型变异的比例，是与环境的相对作用，本研究中女性和年龄＜45岁组最优模型是AE模型，这时候可能存在的共同环境效应C会合并到A中，相比于ACE模型会造成遗传度的高估^[28-29]。

综上所述，糖尿病同时受到遗传、共同环境及特异环境的作用，相比男性，女性受到的遗传作用更强，年龄越大，遗传作用越小，环境作用越大。因此，糖尿病防治既要关注遗传背景，也要关注影响糖尿病的环境因素，特别是在男性及年龄大的人群中。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突