结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球新发病例数居前三位的癌症之一^[1]。在我国，结直肠癌在男性和女性中的新发病例数分别位居所有癌症中的第五和第四位^[2]。结直肠癌患者的生存率与诊断时期直接相关，早期发现可改善预后^[3]。排便是食物经过消化道的最后阶段，排便频率和粪便性状是衡量肠道健康的指标之一^[4]，也能在一定程度上反映肠道菌群的状况^[5]，较低或较高的排便频率均可能与结直肠癌风险存在关联^[6-7]。已有较多的病例对照研究对排便频率与结直肠癌的关联进行探讨，也有Meta分析结果显示便秘可能与结直肠癌有关^[8]，但这些研究均存在回忆偏倚，仅有的8项前瞻性研究结果也不一致^[9-16]，且均为国外前瞻性队列研究。本研究旨在利用中国慢性病前瞻性研究（China Kadoorie Biobank，CKB）项目的10年随访数据，探究排便频率与结直肠癌发病风险的前瞻性关联。

对象与方法

1.研究对象：CKB项目在全国5个城市和5个农村项目地区开展。基线调查的时间是2004年6月至2008年7月，内容包括问卷调查、体格测量和血标本采集。最终项目纳入512 715名有完整基线调查数据并签署知情同意书的研究对象。项目介绍参见既往文献[17-19]。剔除BMI信息缺失（2例）、基线调查后即失访（1例）及自报患有恶性肿瘤（2 578例）的研究对象，共510 134人纳入分析。

2.暴露评价：基线调查时，经过统一培训的调查员通过询问获得研究对象的排便频率信息：“通常情况下，你一般多久解1次大便？”。调查对象可以选择的答案为：“＞1次/d”、“1次/d”、“隔天1次”或“＜3次/周”。

更多其他协变量的评价包括，基线调查时，调查员通过问卷收集社会人口学特征（年龄、性别、文化程度、职业、家庭年收入、婚姻状况），生活方式（吸烟、饮酒、体力活动水平^[20]，肉类、新鲜蔬菜、新鲜水果的摄入频率），个人健康情况（消化性溃疡病史、服药状况），癌症家族史。身高（m）、体重（kg）、腰围（cm）、臀围（cm）均采用统一校正的工具测量。BMI（kg/m²）为体重（kg）与身高（m）平方的比值，腰臀比为腰围（cm）与臀围（cm）的比值。

3.随访结局评价：队列成员的发病和死亡信息通过多种途径获取，包括当地的死亡和常规疾病监测系统、全民医保数据库、以及主动的定向监测。发病或死因分类采用国际疾病分类第10版（ICD- 10）。本研究以新发的结直肠癌（C18~20）、结肠癌（C18）以及直肠癌（C20）分别作为结局。直肠与乙状结肠连接处的肿瘤（C19）发病例数较少，因此没有单独进行分析。由于少部分研究对象在随访期间记录了C18~20中的2种或3种诊断，我们在分癌种分析时，只将最先记录的癌种纳入相应的分析中；在其他癌种的独立分析中，该名个体视作未发生研究结局，随访信息贡献止于最先发生癌种的诊断时间。

4.统计学分析：本研究的随访人年从研究对象完成基线调查的时间开始算起，到最早出现下列任一事件的时间为止：结直肠癌发病、任意原因死亡、失访或2016年12月31日。采用Cox比例风险模型，以年龄为时间尺度（time scale），计算排便频率与结直肠癌发病的风险比（hazard ratio，HR）及其95%CI。考虑到不同年龄和10个地区发病风险的组别效应，模型以年龄（5岁1组）和项目地区（10个地区）进行联合分层。

本研究参考既往文献[9-16]，分步调整以下可能的混杂因素：模型1调整性别（分性别分析时不调整）；模型2进一步调整文化程度（正规上过小学、小学、初中、高中、大专、大学），职业（农林牧渔劳动者、工人、行政及管理人员、专业技术人员、销售及服务工作人员、离退休、家务、私营业主、待业/下岗、其他），家庭收入（＜2 500、2 500~、5 000~、10 000~、20 000~、≥35 000元），婚姻状况（已婚、丧偶、分居/离婚、从未结婚），癌症家族史（有、无、缺失值），吸烟（从不/偶尔吸、非因病戒烟、当前吸烟或因病戒烟前1~、15~和≥25支/d），体力活动（MET-h/d）；模型3进一步调整新鲜蔬菜、新鲜水果、肉类及其制品的摄入频率（每天都吃、摄入频率为4~6 d/周、l~3 d/周、每月吃数次、不吃/极少吃），饮酒（非每周饮酒、曾经每周饮酒、每周但非每天饮酒、每天纯酒精摄入＜15、15~、30~、≥60 g/d者）；模型4进一步调整BMI（kg/m²），腰臀比，以及基线时的消化性溃疡状况（是、否）。另外，按随访期（随访前5年，随访5年后）、年龄（＜60、≥60岁）、城乡（农村，城市）进行了亚组分析，比较不同亚组中排便频率与结直肠癌发病风险的关联是否一致。

为检验效应值的稳健性，在模型4的基础上又进行了敏感性分析：①剔除基线调查时患有消化性溃疡的个体，并在模型中不再调整消化性溃疡状况作为协变量；②剔除基线调查时患有冠心病、中风/小卒中的个体；③剔除随访前2年内发生的病例；④进一步调整大米、腌制蔬菜、杂粮、面食的摄入频率；⑤进一步调整水产或海鲜品、家禽及其制品、豆制品、乳类及其制品、蛋类及其制品的摄入频率；⑥进一步调整辣食的摄入频率；⑦进一步调整饮茶频率、服用心血管病药物及其他营养品的情况。

进行线性趋势检验时，对各排便频率组按类别中点值进行赋值，作为连续变量纳入模型。交互检验采用似然比检验，比较有、无交互项模型间的差异是否有统计学意义。数据分析采用Stata 15.0软件进行，双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1.一般情况：各排便频率组在基线调查时的基本特征见表 1。在纳入分析的510 134名研究对象中，平均年龄为52.0岁，女性占59.0%，城市居民占44.1%。与其他排便频率组相比，排便频率＞1次/d者中男性和农村居民所占的比例最高，平均BMI也最高。在男性中，排便频率＞1次/d者中每日饮酒的比例最高。

2.排便频率与结直肠癌发病风险的关联：研究对象平均随访时间9.9年（标准差1.8年），累计随访5 058 194人年。随访期间共3 056人发生了结直肠癌，其中部分研究对象先后出现2种（532人）或3种（31人）结直肠癌亚类的诊断。按照分癌种分析时以首个诊断为准的原则，最终纳入分析的结肠癌1 548例，直肠癌1 475例。控制潜在混杂因素后，与排便频率基本1次/d者相比，排便频率＞1次/d者发生结直肠癌、结肠癌和直肠癌的HR值依次为1.24（95%CI：1.12~1.39）、1.12（95%CI：0.95~1.31）和1.37（95%CI：1.18~1.59）；而排便频率更低者的发病风险无统计学意义（表 2）。排便频率与结直肠癌风险之间的关联存在有统计学意义的线性趋势。上述关联在男女性间的差异无统计学意义。与排便频率1次/d或隔天1次者相比，排便频率＞1次/d者在男性和女性中的HR值分别为：结直肠癌：男性1.26（95%CI：1.09~1.45），女性1.27（95%CI：1.07~1.49）（交互P=0.972）；结肠癌：男性1.19（95%CI：0.97~1.47），女性1.06（95%CI：0.83~1.35）（交互P=0.688）；直肠癌：男性1.32（95%CI：1.09~1.61），女性1.50（95%CI：1.19~1.88）（交互P=0.692）。

按随访时间进行亚组分析，在随访前5年，与排便频率1次/d或隔天1次者相比，排便频率＞1次/d者发生结直肠癌、结肠癌和直肠癌的风险均显著升高，HR值分别为1.59（95%CI：1.36~1.86）、1.43（95%CI：1.14~1.80）和1.76（95%CI：1.41~2.19）；但在随访5年后，其关联无统计学意义（均P＞0.05），但存在交互作用（均交互P＜0.05）（表 3）。按年龄和城乡进行亚组分析时，均未发现有统计学意义的交互作用。

更多敏感性分析显示，在剔除基线时患有消化性溃疡的个体、剔除基线时患有冠心病或中风/小卒中的个体，或额外调整其他潜在混杂因素后，排便频率与各结局之间的效应值均无明显变化。在剔除随访前2年内发生的病例后，原排便频率＞1次/d者发生结直肠癌和直肠癌的关联强度减弱。

讨论

本研究利用CKB项目10年随访数据分析了排便频率与结直肠癌发病风险的关联。结果显示，调整潜在混杂因素后，与排便频率1次/d者相比，基线排便频率＞1次/d者在随访前5年发生结直肠癌的风险升高；但随着随访时间的进一步延长，排便频率与结直肠癌风险无统计学意义；而排便频率＜3次/周者在整个随访期内发生结直肠癌的风险差异无统计学意义。

既往国外的前瞻性研究关于排便频率与结直肠癌发病风险的关联研究结论并不一致。美国的3项前瞻性队列研究和日本公共卫生中心前瞻性研究（Japan Public Health Center-Based Prospective，JPHC）均未发现较高的排便频率与结直肠癌发病风险之间存在关联^{[9, 12, 15-16]}；而在基于荷兰队列研究（Netherlands Cohort Study，NLCS）的病例队列研究发现，排便频率＞1次/d者发生结直肠癌（尤其是远端结肠癌和直肠癌）的风险更高^[14]，基于英国诺福克队列（European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition-Norfolk，EPIC-Norfolk）的巢式病例对照研究和日本癌症风险评价合作性队列（Japan Collaborative Cohort Study for Evaluation of Cancer Risk，JACC）也提示了较高的排便频率者有更高的结直肠癌发病风险^{[10, 13]}。不过，除美国护士健康研究（Nurses’ Health Study，NHS）和NLCS外，其他研究均未进一步比较近期与远期随访的风险差异。NHS比较了随访前10、11~18、19~28年内不同排便频率人群结直肠癌的发病风险，其差异均无统计学意义^[15]。NLCS在随访7年后仍能发现，基线排便约2次/d者与排便频率1次/d者相比，结直肠癌（HR=1.26，95%CI：1.03~1.54）和直肠癌（HR=1.47，95%CI：1.04~2.08）发病风险升高；由于NLCS中排便＞2次/d者的人数较少，该研究未观察到有统计学显著性的关联^[14]。

对既往病例对照研究的Meta分析显示，便秘可能是结直肠癌的危险因素^[8]；但对相关横断面研究进行Meta分析结果则发现，比较因便秘而接受结肠镜检查者与因其他下消化道症状而接受检查者中结肠癌的患病情况，前者的患病风险反而低于后者^[8]。部分前瞻性研究同样未在低排便频率组观察到有统计学意义的关联。JACC仅在排便频率≤1次/6 d的女性中观察到结直肠癌的风险升高（HR=2.47，95%CI：1.01~6.01），但该组实际发生的病例数仅5例，且剔除随访前3年的病例后，该差异无统计学意义^[10]。日本宫城队列在以排便频率≥1次/d者为参照组时，观察到排便频率＜1次/d者发生结直肠癌（HR=1.35，95%CI：0.99~1.84），尤其是结肠癌（HR=1.47，95%CI：1.00~2.17）的风险可能更高^[11]。NLCS中观察到排便频率和发生便秘的频率与结直肠癌风险之间的关联均存在有统计学意义的线性趋势，但在较低的排便频率组中未发现有统计学意义的关联^[14]。

便秘会使粪便中的毒素在结直肠中长期聚集，从而更容易导致结直肠癌^[6]。但包括本研究在内的多数前瞻性研究都不支持这个假说，而已有病例对照研究难以控制因果倒置的影响^[8]。也有学者提出腹泻和稀便可能会刺激肠粘膜，诱发肠上皮细胞病理性增殖、肠上皮结构异常和肿瘤形成^[7]，而刺激物的产生可能与肠道菌群失调密切相关^[21]。本研究中观察到排便频率较高者仅表现为随后中短期内结直肠癌的风险升高，提示排便频率升高可能是肠道菌群失调、癌前病变、癌症早期的症状表现之一^[22]。

本研究的优势包括大样本的前瞻性设计，随访时间长、观察到的新发结直肠癌数较多，有机会按随访时间进行亚组分析，且在分析中尽可能地控制了已知的混杂因素。本研究存在局限性。首先，排便频率信息通过研究对象自报获得，可能存在无差异错分，使结果趋向于无效假设。其次，本研究仅使用基线调查时的排便频率信息作为暴露分组的依据，无法考虑排便频率随时间的变化情况。最后，基线调查时并未收集通便药的使用情况，也缺乏粪便性状、腹痛、腹胀、便秘与腹泻交替情况等反映肠道健康的其他信息。

综上所述，本研究利用CKB项目近50万人平均随访10年的数据发现，每天排便多次者，未来5年内被诊断为结直肠癌的风险增加。异常增加的排便频率作为一个容易识别的症状，应该在自我健康管理和结直肠癌早期筛检的实践工作中加以重视。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

志谢 感谢所有参加CKB项目的队列成员和各项目地区的现场调查队调查员；感谢项目管理委员会、国家项目办公室、牛津协作中心和10个项目地区办公室的工作人员