手足口病由柯萨奇病毒A组16型（Cox A16）、肠道病毒71型（EV71）等数十种肠道病毒感染所致。自20世纪90年代以来EV71在亚太地区已引起数千人死亡^[1]，造成的疾病负担尤为严重^[1-2]。2008年3—5月我国安徽省首次发生EV71引起的手足口病暴发^[3]，2018年5月手足口病被纳入我国法定传染病管理^[4]。2011—2012年其他国家陆续报告Cox A6和Cox A10等肠道病毒引起的手足口病暴发和流行，发病率明显增高^[5-7]，流行特征发生变化。现对2008—2017年我国手足口病疫情流行强度及变化趋势进行定性和定量分析，目的是了解我国手足口病疫情变化趋势，识别重点防控地区及人群，为调整防控策略提供依据。

材料与方法

1.数据来源：病例监测数据来自中国疾病预防控制信息系统中“传染病报告信息系统”2008年1月1日至2017年12月31日全国各级医疗机构报告的手足口病个案数据；病例诊断参照《手足口病诊疗指南（2010年版）》^[8]。病原学监测数据来自“传染病报告信息系统”个案数据中实验室诊断结果。从“突发公共卫生事件报告系统”收集手足口病暴发疫情报告信息。全国暴发疫情报告按原卫生部颁布的《手足口病预防控制指南（2009版）》执行^[9]。暴发疫情指一周内，同一托幼机构或学校等集体单位发生≥10例手足口病病例；或同一个自然村/居委会发生≥5例手足口病病例。

2.实验室检测：由接诊医院及CDC负责采集病例的粪便或肛拭子标本，采用实时RT-PCR或RT-PCR技术对监测样本进行肠道病毒（肠道病毒通用型、EV71、Cox A16）核酸检测^[9]。

3.分析指标与方法：

（1）疾病流行强度及临床严重性的分析指标主要包括报告发病率、死亡率、病死率和重症比例。

（2）对收集的病例数据按片区分组计算指标，采用描述流行病学方法进行描述性分析。将31个省（自治区、直辖市）按照各省地理位置及气候特征划分为7个片区（即西北部、北部、中北部、中南部、东部、南部和西南部），见图 1。

（3）对2008—2017年各地区报告发病率、死亡率、病死率和重症比例分别建立动态数列，采用几何平均法计算平均增长速度。计算公式：

AIS为平均增长速度，常用于经济领域，反映某指标在较长时期内逐年递增的平均速度，X_g为平均发展速度（指n个年份“报告期指标与上期指标之比”的几何平均值），i=1，2，…，n（年）。

4.统计学分析：用Excel软件建立数据库，并使用SPSS 22.0软件进行统计学分析。率和构成比的比较采用χ²检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1.疫情概况：2008—2017年全国累计报告手足口病17 945 308例，年均报告发病率为134.59/10万，死亡3 623人，报告死亡率0.03/10万，病死率0.02%。其中重症151 194例，重症比例0.84%（表 1）。＜5岁手足口病病例占总病例数的89.66%，男、女性发病数比为1.58：1。死亡病例中，＜5岁病例累计占死亡病例总数的97.96%，男、女性死亡数比为1.82：1。

2.不同地区流行强度及变化趋势：

（1）流行强度：报告发病率以南部地区最高（298.22/10万），东部（167.18/10万）和中南部（142.81/10万）位居第2、3位（表 1）。报告死亡率居前3位的分别为南部（0.05/10万）、中南部（0.03/10万）和西南部（0.03/10万）。报告病死率居前3位为西南部（0.036%）、西北部（0.025%）和中南部（0.024%）。报告重症比例居前3位为中北部（1.75%）、西南部（1.24%）和北部（0.63%）。经统计学比较，各地区的报告发病率（χ²=5 616 000，P＜0.01）、报告死亡率（χ²=855.96，P＜0.01）、报告病死率（χ²=448.44，P＜0.01）和重症比例（χ²=54 771.87，P＜0.01）差异均有统计学意义。与西北部报告发病率（40.79/10万）相比，其余6个片区均明显高于西北部，其中南部报告发病率为西北部的7.33倍、为东部的4.10倍。与西北部报告死亡率相比，除北部外的其他5个片区均高于西北部，其中南部报告死亡率为西北部的5.24倍、为中南部的3.42倍。

（2）流行趋势：

① 报告发病率：2008—2017年，南部各年份的报告发病率高于其他片区，且呈明显上升趋势（图 2）。而北部报告发病率呈下降趋势，西北部上升不明显，北部和西北部发病水平一直处于较低水平。中北部、东部、中南部、南部和西南部5个片区在2010、2012、2014和2016年报告发病率均出现不同程度的上升，呈2年周期性波动。动态数列分析显示，10年间全国报告发病率呈上升趋势，平均增长15.92%（表 1）。仅北部发病率下降1.09%，其余片区的发病率均有所上升，增长幅度排序：南部＞西南部＞中南部＞中北部＞东部＞西北部＞北部。

② 报告死亡率：全国手足口病报告死亡率呈波动下降，双数年份高于单数年份。南部各年份报告死亡率普遍高于其他片区，并且在双数年份出现高峰，2017年继续下降至较低水平。西南部地区位居第2位，2011年达到高峰值后持续下降（图 2）。动态数列分析显示，全国手足口病报告死亡率下降3.49%。北部、中南部、东部、南部和西北部5个片区均下降，下降幅度前3位的分别为北部（-13.11%）、中南部（-11.13%）和东部（-8.35%）。西南部和中北部报告死亡率分别上升27.53%和0.60%（表 1）。

③ 报告病死率：西南部除2008年外，其余年份病死率高于其他片区，但2011年后病死率水平已有明显下降（图 2）。西北部在2011年和2015年出现两个高峰，中南部和南部在双数年份出现升高，东部地区病死率最低，在2010年后持续下降至较低水平。全国手足口病报告病死率总体下降16.86%（表 1），其中仅西南部呈上升趋势（4.15%），6个片区均呈下降趋势，下降幅度居前3位的为南部、中南部和东部地区。

④ 报告重症比例：图 2显示，中北部重症比例较高，除2013年和2015年低于西南部外，其余年份均为最高。从2011年起，西南部的重症比例上升明显，位居第2位。南部在2010、2012、2014和2016年分别出现小高峰。北部隔3年出现一个高峰（2011、2014和2017年）。西北部重症比例最低，2011—2014年相对较高。表 1可见，全国手足口病报告重症比例总体呈上升趋势，平均增长速度为9.56%，7个片区重症比例均呈上升趋势，以西南部、北部、西北部和中北部的增幅较高，分别为32.28%、19.15%、13.83%和13.83%。

3.不同人群的流行强度及变化：

（1）流行强度：表 2可见，年龄别报告发病率前3位的分别为1~、2~和3~岁组，发病率分别为3 184.19/10万、2 547.47/10万和2 052.19/10万。年龄别报告死亡率前3位年龄组为1~、2~和0~岁组。报告病死率居前3位为0~、1~和2~岁组，总体随年龄升高而病死率降低，仅9~9.9岁组例外，高于8~岁组。

（2）流行趋势：

① 报告发病率：＜10岁人群报告发病率平均增长速度较快的是0~、1~和5~岁组，平均增长速度分别为26.08%、23.35%和15.31%（图 3、表 2）。

② 报告死亡率：图 2和表 2显示，1~岁组除了2008年和2009年，其他年份报告死亡率均高于其他年龄组，2010年以来呈现双数年份增高的现象，总体呈上升趋势，但平均增长速度较低（1.21%），其次2~岁组报告死亡率较高，但呈下降趋势（-10.70%）。4~6岁组出现增加趋势，7~岁组明显下降。

③ 报告病死率：图 3可见，0~岁组的病死率水平在各年份高于其他年龄组的水平，总体呈下降趋势，但在2010年和2014年出现两个明显的高峰。1~岁组病死率水平位居第2位，在2010、2012、2014和2016年分别出现高峰。2~岁组在2010年出现较明显高峰，2014年有一个小高峰。见表 2。6~岁组病死率平均增长4.28%，其余年龄组病死率均呈下降，7~岁组下降最明显，其次是2~、1~和0~岁组。男、女性病死率均呈下降趋势，平均增长速度分别为-16.93%和-16.75%，至2017年男性病死率（0.004 6%）已低于女性（0.005 4%）。

4.不同地区病原构成及变化趋势：

（1）病原型别及构成：2008—2017年累计报告实验室确诊病例809 901例，病原学确诊率为4.51%，其中EV71阳性348 001例，占42.97%，Cox A16阳性190 685例，占23.55%，其他肠道病毒阳性271 171例，占33.48%。全国、西北部、北部、中北部、东部、中南部均以EV71构成比最高，而南部和西南部以其他肠道病毒构成比最高（表 3）。7个片区病原构成差异有统计学意义（χ²=46 988.60，P＜0.01）。

（2）病原构成变化趋势：全国2013、2015和2017年3个单数年份以其他肠道病毒占优势，其余7个年份均以EV71占优势。2008—2012年以及2014、2016年EV71占优势的构成比分别为61.38%、47.63%、52.56%、51.15%、48.88%、44.50%和40.04%。2013、2015和2017年其他肠道病毒占优势的构成比分别为47.99%、52.27%和46.04%，其他肠道病毒的检测阳性数总体有明显增加。

表 3可见，全国EV71构成比和Cox A16构成比均呈下降趋势，年平均下降4.28%和3.07%，其他肠道病毒构成比上升16.07%。6个片区的EV71构成比呈下降趋势，仅北部上升。5个片区的Cox A16构成比呈下降趋势，仅西南部和东部Cox A16呈上升趋势，其他肠道病毒构成除西南部略有下降外，其余6个片区均呈上升趋势。

7个地区不同年份病原构成见图 4。EV71构成：西南部有在单数年份升高的特点，而2017年例外；南部地区EV71构成呈现双数年份升高。其他地区隔2~3年出现小幅升高。Cox A16构成：中南部构成相对稳定，西北部、西南部隔1~2年出现升高，南部地区从2010年出现双数年份增高的特点。其他肠道病毒构成：南部单数年份构成比明显增高，东部有逐渐增加趋势，西南部2016—2017年有所增加，西北部构成虽然相对较低，但也呈现增加趋势。

5.不同地区暴发疫情及变化趋势：2008—2017年全国报告手足口病暴发疫情6 000起，报告病例117 559例，死亡484例。暴发疫情最多的年份为2012年（1 405起，占23.42%），暴发病例数最多的年份为2008年（47 293例，占40.23%），死亡数最多的年份为2011年（96例，占15.83%）。报告暴发起数最多的是西南部（2 993起，占45.88%），病例数最多的是东部（39 127例，占33.28%），死亡数最多的是西南部（164例，占33.88%）。罹患率最高的为西北部（1.60%），病死率最高的为西南部（1.33%）。2012年之后暴发疫情起数、暴发病例数和死亡数均显著下降。2017年与2012年相比，暴发起数、病例数、死亡数分别下降了76.30%、43.01%和72.15%。

动态数列分析，全国报告暴发起数总体呈上升趋势，平均年增长13.93%，病例数呈下降趋势（-23.34%）。北部暴发疫情数量平均下降16.97%，其余片区均为上升趋势，南部增长速度（26.42%）最高。南部、西南部、中北部和西北部暴发病例数分别上升29.96%、20.31%、16.36%和7.59%。暴发病例数下降的片区为东部、北部和中南部（表 4）。

讨论

2008—2017年我国手足口病报告发病率和重症比例呈上升趋势，但报告死亡率和病死率均呈下降趋势，尤其2011年后呈显著下降。初步分析可能与EV71所占比例呈下降趋势，而其他肠道病毒所占比例增加，重症病例早期发现和救治能力提高、暴发疫情发现及时性提高和综合防控措施（传染源管理、宣教、培训等）取得一定成效有关。

2008—2017年全国手足口病总报告发病率为134.59/10万，低于新加坡的手足口病近年报告发病率（2007年435.9/10万^[10]，2015—2017年发病率447.56/10万^[11]），但高于泰国手足口病近年报告发病率^[12-14]。泰国近5年手足口病报告发病率上升了324%（2007—2011年为20.2/10万，2012—2016年发病率为85.78 /10万）^[12-14]，疫情上升均与2012年出现Cox A6变异有关^[5]。我国2012—2017年报告发病率（161.2/10万）与2008—2011年发病率（126.4/10万）相比上升了31%，上升幅度低于泰国。我国南部手足口病发病率较高，为西北部发病率的7.33倍。相关研究表明，手足口病发病与气象因素（气温、湿度和风速）以及人口密度呈正相关^[15-16]，我国南部与西北部相比，呈气温高、湿度大、人口密度大等特点，进一步佐证了手足口病发病率与气候因素和人口因素的关联性。

我国2012年报告暴发疫情数最高，2016年出现小高峰。EV71从2008年开始广泛流行，呈隔年高发、双数年份流行增强的特点；Cox A16流行周期为2~3年，且在2012年Cox A16流行强度增大；此外，2012年部分地区Cox A6病毒发生变异，使易感人群增加，分析提示以上因素均与2012年暴发疫情的增加有关，且手足口病的优势病原可能每间隔4年左右会出现较大变化，并对流行强度造成影响，为全面了解手足口病病原动态变化，非EV71和非Cox A16的其他肠道病毒进一步分型十分必要。

本研究南部地区手足口病报告死亡率居首位，主要是因广西壮族自治区和海南省手足口病死亡率较高，在2010、2012和2014年分别出现了明显的死亡率高峰，这与EV71在此年份的流行增强，从而造成EV71感染重症和死亡病例增加有关。

本研究显示，我国西南部报告发病率、死亡率、病死率和重症比例均呈上升趋势，报告病死率居首位，且是病死率唯一呈上升趋势的地区；西南部报告暴发疫情起数和暴发病例病死率均位居首位，提示应对西南部地区手足口病防控工作予以高度关注，需加强监测与防控，特别要提高西南部手足口病重症诊断和救治能力。研究结果显示，西南部主要是在单数年份病死率较高，而西南部单数年份主要是以其他肠道病毒占优势，与南部病原变化规律不同，南部死亡率和病死率高的年份是EV71数量和构成较高的年份，初步判断与EV71活动增强基本同步。其他肠道病毒如Cox A6、Cox A10、Cox A4可能会引起重症，尚无证据表明可显著增加死亡风险，因此对西南部单数年份病死率增高的原因有待进一步调查。

手足口病的主要疾病负担在于早亡带来的寿命损失。近年仍以1~3岁组发病率最高，0~1岁病死率最高，因此，防控手足口病的重点人群仍是＜3岁儿童。EV71感染与重症和死亡有显著相关性^[17]，EV71疫苗免疫保护率达90%以上^[18-19]，建议今后对高病死率地区＜1岁婴儿提高EV71疫苗接种率，可能是降低疾病负担的经济有效的干预措施。

我国手足口病疫情报告的数据分析存在一定的局限性，可能受到疫情报告率、就诊率、诊断能力的影响。根据全国抽样调查结果，2009年全国法定传染病报告率为94.53%，漏报率为5.47%^[20]，2015年全国法定传染病报告率为95.65%（95%CI：94.64%~96.51%），较2010年和2013年有所提高^[21]，即2015年传染病漏报率下降至4.35%，2013年全国手足口病漏报率为3.66%^[22]，虽然医疗机构手足口病报告率总体较高，但仍会低于真实的发病强度。我国近10年手足口病上升趋势仍未得到遏制，＜3岁儿童是重点干预对象，各地区应根据手足口病发病危险因素和防控薄弱环节制定防控策略。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突