中华流行病学杂志  2018, Vol. 39 Issue (9): 1216-1221   PDF    
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2018.09.014
中华医学会主办。
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刘玄华, 朱秋映, 苏锦明, 孟琴, 周信娟, 沈智勇, 唐振柱, 杨文敏, 阮玉华, 邵一鸣.
Liu Xuanhua, Zhu Qiuying, Su Jinming, Meng Qin, Zhou Xinjuan, Shen Zhiyong, Tang Zhenzhu, Yang Wenmin, Ruan Yuhua, Shao Yiming.
广西壮族自治区2008-2015年艾滋病病毒感染者基线CD4+T淋巴细胞计数水平对抗病毒治疗脱失的影响
Effect of baseline CD4+T cell count on drop-out of antiretroviral therapy in HIV infected persons in Guangxi Zhuang Autonomous Region, 2008-2015
中华流行病学杂志, 2018, 39(9): 1216-1221
Chinese Journal of Epidemiology, 2018, 39(9): 1216-1221
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2018.09.014

文章历史

收稿日期: 2018-01-22
广西壮族自治区2008-2015年艾滋病病毒感染者基线CD4+T淋巴细胞计数水平对抗病毒治疗脱失的影响
刘玄华1, 朱秋映1, 苏锦明1, 孟琴1, 周信娟1, 沈智勇1, 唐振柱1, 杨文敏1, 阮玉华2, 邵一鸣2     
1. 530028 南宁, 广西壮族自治区疾病预防控制中心;
2. 102206 北京, 中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心
摘要: 目的 探讨HIV感染者开始抗病毒治疗(ART)时基线CD4+T淋巴细胞计数(CD4)不同水平对治疗脱失的影响。方法 采用回顾性队列研究方法,从艾滋病防治基本信息系统ART库选取2008-2015年广西壮族自治区(广西)首次开始ART、年龄≥18岁的HIV感染者,分析其ART脱失情况,随访时间截至2016年5月30日。采用Cox比例风险模型分析ART时基线CD4不同水平对ART脱失的影响。结果 共计58 502例HIV感染者进入队列,平均脱失比例为4.8/100人年。在控制了年龄、性别、婚姻状况、感染途径、ART前WHO临床分期、初始治疗方案、目前治疗方案、治疗方案改变、ART开始年份等因素后,基线CD4为200~、351~、≥500个/μl组HIV感染者的脱失风险分别是 < 200个/μl组的1.110(95% CI:1.053~1.171,P < 0.001)、1.391(95% CI:1.278~1.514,P < 0.001)、1.695(95% CI:1.497~1.918,P < 0.001)倍。HIV感染者因为依从性差而停药的比例为56.0%(1 601/2 861)。结论 随着HIV感染者接受ART时CD4水平提高,ART脱失风险明显增加。为减少ART脱失,应充分考虑开始ART时CD4水平,加强依从性宣传教育和治疗机构人员培训。
关键词: 艾滋病病毒感染者     抗病毒治疗     CD4+T淋巴细胞计数     脱失    
Effect of baseline CD4+T cell count on drop-out of antiretroviral therapy in HIV infected persons in Guangxi Zhuang Autonomous Region, 2008-2015
Liu Xuanhua1, Zhu Qiuying1, Su Jinming1, Meng Qin1, Zhou Xinjuan1, Shen Zhiyong1, Tang Zhenzhu1, Yang Wenmin1, Ruan Yuhua2, Shao Yiming2     
1. Guangxi Zhuang Autonomous Region Center for Disease Control and Prevention, Nanning 530028, China;
2. National Center for AIDS/STD Control and Prevention, Chinese Center for Disease Control and Prevention, Beijing 102206, China
Corresponding author: Yang Wenmin, Email:ywm5839@163.com
Fund program: Guangxi Bagui Scholars Program of Key Technical Position for HIV/AIDS Prevention and Control
Abstract: Objective To investigate the effect of baseline CD4+T cell count (CD4) on drop-out of antiretroviral therapy (ART) in HIV infected persons. Methods Retrospective cohort was conducted in this study. HIV infected persons aged ≥ 18 years and receiving free ART for the first time in Guangxi Zhuang Autonomous Region (Guangxi) from 2008 to 2015 were selected from the antiretroviral treatment database of National Comprehensive HIV/AIDS Information System, with follow-up conducted till May 30, 2016. Cause-specific Cox proportional hazard models were used to evaluate effect of different CD4 on the drop-out of ART in the HIV infected persons. Results A total of 58 502 eligible study participants were included in this retrospective cohort study. The average drop-out ratio was 4.8/100 person-years. After controlling the following baseline covariates:age, sex, marital status, route of HIV infection, WHO clinical stage before ART, initial/current ART regiment, ART regiment adjustment, and year of initiating ART for potential confounding, the adjusted HR of drop-out for HIV infected persons with 200-cells/μl, 351-cells/μl and ≥ 500 cells/μl were 1.110 (95% CI:1.053-1.171, P < 0.001), 1.391 (95% CI:1.278-1.514, P < 0.001) and 1.695 (95% CI:1.497-1.918, P < 0.001), respectively, in risk for drop-out compared with those with baseline CD4 < 200 cells/μl. Among the HIV infected persons, 56.0% (1 601/2 861) of drug withdrawal was due to poor compliance with medication. Conclusions With the increase of baseline CD4 when initiating ART, the risk for the drop-out in HIV infected persons increased significantly. To further reduce the drop-out of ART, it is important to take CD4 into account in initiating ART and to strengthen the health education on treatment compliancy and training for healthcare providers.
Key words: HIV infected persons     Antiretroviral therapy     CD4+T cell count     Drop-out    

抗病毒治疗(antiretroviral therapy,ART)能显著降低HIV感染者死亡风险并改善生存质量,多项随机对照试验研究发现在CD4+T淋巴细胞计数(CD4)水平高时开始ART更能满足实际需要,治疗效果更好[1]。WHO对ART的CD4标准进行了多次调整,从 < 200个/μl提高至≤350个/μl[2],到2015年建议为不考虑CD4水平或WHO临床分期,所有HIV感染者均可接受ART[3]。研究表明,早期ART可以延缓艾滋病相关事件的发生、降低发病和死亡,但开始ART时基线CD4水平高的治疗依从性并非最佳[4-6]。广西壮族自治区(广西)HIV感染者占全国的12.0%,对我国的艾滋病防治工作进展有重要影响。广西于2003年启动ART工作[7],2008年成年人HIV感染者ART按照CD4≤350个/μl标准,截至2014年底,HIV感染者在治人数为41 859例[8]。本研究基于2008-2015年广西艾滋病ART库开展了回顾性队列研究,以检验HIV感染者开始ART时基线CD4不同水平对队列脱失影响。

对象与方法

1.研究对象:选取全国艾滋病基本防治信息系统ART库中2008年1月1日至2015年12月31日在广西首次开始ART的成年HIV感染者(包括感染者和患者)。纳入标准:①开始ART的年龄≥18岁;②ART开始日期明确;③开始ART的CD4检测标准按照《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》的实验室标准执行。排除标准:①年龄 < 18岁;②无随访记录;③无死亡/失访/转出/停药日期;④无治疗方案。

2.研究方法及内容:采用回顾性队列研究方法,根据《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》要求,收集HIV感染者开始ART时的基线人口学特征、基线CD4等临床特征及治疗信息、每次随访时的失访/停药(脱失)情况和ART持续时间等信息。在开始ART后第0.5、1、2、3、6、9、12个月,依次进行7次随访,之后每年随访4次,以评估ART对HIV感染者脱失的影响。研究起点为HIV感染者开始ART的时间,随访终点为2016年5月30日,在随访期间脱失即为结局事件发生,生存时间为开始ART日期到脱失日期间隔,死亡、转出或截至随访终点时仍存活病例的数据按统计学要求作为截尾数据处理。脱失包括失访和停药,指感染者在开始ART一段时间后由于种种原因无法随访到或自行停药而退出治疗。脱失比例为脱失的感染者占队列总随访人年的比例。随访率为在治/死亡/转出等非脱失感染者占队列总随访人年的比例。根据基线CD4水平分组:< 200、200~、351~、≥500个/μl及未做CD4检测组,以CD4 < 200个/μl组为对照组,探讨HIV感染者基线CD4与ART后脱失风险的关联。

3.统计学分析:使用SPSS 23.0软件对数据进行整理分析。分析调查对象脱失比例及其95%CI,按每100人年计算脱失比例。采用Cox比例风险模型进行单因素和多因素分析,在控制了基线年龄、性别、感染途径、治疗前WHO临床分期、初始及目前治疗方案、治疗方案改变、治疗开始年份等潜在混杂因素后,评估基线CD4水平对HIV感染者治疗脱失的影响。P < 0.05为差异有统计学意义,双侧检验。

结果

1.研究对象基线特征:2008-2015年,共有58 649例HIV感染者在广西开始ART,纳入本研究的感染者58 502例,剔除年龄 < 18岁138例、无随访记录和无死亡/失访/转出/停药日期9例。截至随访终点,对纳入研究队列的所有感染者共随访177 386.3人年,其中,在治感染者44 758例(158 094.8人年),死亡4 687例(6 064.7人年),转出541例(1 272.9人年),失访5 655例(8 207.0人年),停药2 861例(3 746.9人年),生存时间M=2.7(0.0~8.4)年,累积随访率为95.4%(169 179.4/177 386.3)。研究对象开始ART年龄为(45.0±14.5)岁,57.8%(33 806/58 502)≥40岁。男性占67.1%(39 235/58 502),已婚占68.6%(40 134/58 502)。HIV感染途径:异性传播占87.0%(50 884/58 502),注射吸毒占8.6%(5 052/58 502),同性传播占2.0%(1 161/58 502),其他占2.4%(1 401/58 502)。开始ART时,基线CD4 < 200、200~、351~、≥500个/μl组的HIV感染者分别占57.0%(33 346/58 502)、29.0%(16 982/58 502)、9.0%(5 275/58 502)和3.3%(1 947/58 502)。开始ART时WHO临床分期为Ⅲ/Ⅳ期的HIV感染者占40.6%(23 734/58 502)。一线、二线方案分别占初始治疗方案的91.5%(53 539/58 502)、8.5%(4 963/58 502),一线方案占目前治疗方案的84.7%(49 543/58 502);随访期间54.4%(31 803/58 502)的HIV感染者更换了治疗方案。见表 1

表 1 2008-2015年广西壮族自治区开始抗病毒治疗时HIV感染者的基线特征对治疗后脱失影响的Cox分析

2.研究队列逐年脱失比例:截至随访终点,队列脱失8 516例,平均脱失比例为4.8/100人年;其中失访5 655例,停药2 861例,失访、停药比例分别为3.2/100人年、1.6/100人年。开始ART的第1年内平均脱失比例最高,达到9.1/100人年,第2年开始快速下降。见表 2。停药原因:56.0%(1 601/2 861)为药物依从性差,17.1%(488/2 861)为药物副作用,2.8%(79/2 861)为经济问题,24.2%(693/2 861)为其他原因。

表 2 2008-2015年广西壮族自治区开始抗病毒治疗的HIV感染者逐年脱失比例

3.基线特征对研究队列治疗后脱失影响的Cox单因素分析:对研究队列开始ART时的基线特征和随访期间治疗方案调整情况进行Cox单因素分析,结果显示,基线年龄≥40岁、男性、婚姻状况为未婚/离异/丧偶、经注射毒品传播、WHO临床分期为Ⅲ/Ⅳ期或未分期、初始治疗方案是二线方案及随访期间治疗方案在一线方案内部调整、二线方案调整为一线方案与HIV感染者ART后的脱失呈正相关;经同性传播与脱失呈负相关。与2008年开始ART的HIV感染者相比,2010-2015年开始ART与脱失呈负相关。见表 1。2008-2015年开始ART的HIV感染者基线CD4 < 200个/μl比例逐年下降(χ2=2 002.989,P < 0.001),分别为75.7%(2 573/3 398)、73.7%(3 196/4 337)、67.5%(3 860/5 717)、62.1%(4 806/7 745)、53.8%(4 954/9 214)、51.8%(4 586/8 856)、49.8%(4 708/9 446)、47.6%(4 663/9 789)。

4.基线CD4水平对治疗后脱失的Cox单因素、多因素分析:未经调整和调整基线特征后基线CD4水平对HIV感染者ART后脱失的影响见表 1。未调整前,Cox单因素分析结果显示,与基线CD4 < 200个/μl组相比,351~、≥500个/μl组的脱失风险分别升高了13.7%、31.5%。调整基线年龄、性别、婚姻状况、HIV感染途径、WHO临床分期、初始治疗方案、目前治疗方案、治疗方案改变、ART起始年后,Cox多因素分析结果显示,基线CD4为200~、351~、≥500个/μl组HIV感染者的脱失风险分别是 < 200个/μl组的1.110(95%CI:1.053~1.171,P < 0.001)、1.391(95%CI:1.278~1.514,P < 0.001)、1.695(95%CI:1.497~1.918,P < 0.001)倍。剔除开始ART时未做CD4检测的HIV感染者,仍然观察到类似的CD4水平对脱失的影响,未调整前,与基线CD4 < 200个/μl组相比,351~、≥500个/μl组的脱失风险分别升高13.7%(95%CI:1.051~1.231,P=0.001)、31.5%(95%CI:1.167~1.481,P < 0.001);调整上述协变量后,基线CD4为200~、351~、≥500个/μl组的脱失风险分别是 < 200个/μl组的1.110(95%CI:1.053~1.171,P < 0.001)、1.391(95%CI:1.278~1.514,P < 0.001)、1.695(95%CI:1.497~1.918,P < 0.001)倍。

讨论

联合国艾滋病规划署(UNAIDS)2016年提出终结艾滋病流行的“三个90%”新防治策略(到2020年,90%的感染者被诊断、90%发现的感染者得到ART、90%接受ART的感染者达到病毒抑制)[3, 9]。2003年我国艾滋病“四免一关怀”政策出台,迅速扩大免费ART覆盖率,2008年执行CD4≤350个/μl治疗标准,覆盖率由2009年的62.0%上升至2011年9月底的73.5%[10]。为预防高危人群的HIV传播,显著降低艾滋病相关死亡率,2016年治疗标准放宽至任何CD4均建议ART [11-13],但是,距离UNAIDS提出的“三个90%”目标仍有一定差距。

脱失是影响治疗覆盖率和病毒抑制率的重要因素,减少在治感染者脱失是ART过程中的关键环节。本研究中感染者治疗后的总脱失比例为4.8/100人年,低于其他发展中国家,但高于发达国家[14-15]。随着基线CD4增加,与脱失关联性作用进一步增加,呈现出与死亡相反的关联作用[16]。与基线CD4 < 200个/μl相比,在≥200个/μl时开始ART是HIV感染者脱失的危险因素,≥500个/μl脱失风险最高,提示虽然在CD4水平高时开始ART可以显著降低死亡率[16],但可能导致高脱失比例的负面效果。剔除未做CD4检测的个体,仍然观察到类似的基线CD4对脱失的影响。研究表明,未做过CD4检测的HIV感染者死亡风险是201~350个/μl感染者的5.410倍,这部分病例大多为失访病例[17]

考虑到CD4水平高的HIV感染者很多无症状,因而不太愿意接受ART[18-19]。服药依从性是影响耐药突变的重要因素[20],保持服药依从性是减少耐药的重要措施,良好的服药依从性是保证ART成功的关键因素。CD4水平高与ART依从性低密切相关,因此,对于CD4水平高的HIV感染者,需要在开始ART前做好充分的依从性教育[6]。此外,单因素分析结果显示,脱失也与个体和环境因素有关,如≥40岁中老年、男性、单身(未婚/离异/丧偶)、经注射毒品传播、中度及严重疾病期(WHO临床分期Ⅲ/Ⅳ期)、依从性差和药物副作用,与国内外研究结果一致[21-23],应加强对有上述特征感染者的依从性教育,提供有针对性的健康教育和咨询,强化干预措施,提高ART医疗卫生机构服务水平,对感染者进行有效的沟通和关怀,协助感染者克服药物副反应,逐渐优化ART药物方案,可以有效提高该类人群的治疗保持率,降低死亡、脱失比例。我国替诺福韦(TDF)已经取代了司他夫定(D4T)和齐多夫定(AZT),具有较好的药物低毒性、低剂量和成本效益。因此,在开展ART时需考虑这些影响因素并进一步提高治疗效果。

本研究存在不足,有9例感染者无死亡/失访/转出/停药日期,可能会导致队列脱失情况的低估。由于广西每年均开展艾滋病数据质量核查,发现问题及时订正,因此缺失比例很低,对队列的脱失影响较小。建议按基线CD4分组,比较这些病例的分布情况,以便了解脱失数据对研究结果造成的潜在偏倚。

综上所述,随着HIV感染者接受ART时CD4水平提高,ART脱失风险明显增加。为减少ART脱失,应充分考虑ART时感染者的CD4水平,加强依从性宣传教育和治疗机构人员培训。


利益冲突:
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