肥胖作为全球范围内不断扩大的公共卫生学问题，是缺血性心脏病（ischemic heart disease，IHD）的主要危险因素^[1-2]。近年来许多流行病学研究显示，体内脂肪的分布，特别是腹部脂肪堆积与胰岛素抵抗、血脂异常、高血压等心血管危险因素的相关性更为密切^[3-5]。相较于BMI评价的一般性肥胖，中心性肥胖对于预测IHD风险具有更高的价值^[6-8]。与欧、美地区人群不同，亚洲人群更易堆积腹部脂肪^[9-11]。在过去十几年间，中国的中心性肥胖率呈显著增加的趋势^{[10, 12-13]}。目前中心性肥胖与IHD风险关联的相关队列研究多集中在欧、美地区人群^[14-16]；我国相关研究样本量较小^[17]。本研究利用中国慢性病前瞻性研究（CKB）50余万成年人随访近10年的数据，分析中心性肥胖的人体测量学指标腰围与IHD发病和死亡风险之间的前瞻性关联。

对象与方法

1.研究对象：CKB项目包括5个城市（黑龙江省哈尔滨市、山东省青岛市、江苏省苏州市、广西壮族自治区柳州市、海南省海口市）和5个农村项目地区（河南省辉县、甘肃省天水市、四川省彭州市、湖南省长沙市、浙江省桐乡市），队列成员年龄范围为30~79岁，男性占41%。基线调查开展于2004年6月至2008年7月，包括问卷调查、体格测量和血标本采集。最终项目共纳入512 891名有完整基线调查信息并签署知情同意书的研究对象。项目的具体信息参见文献[18-19]。当前研究中剔除基线自报患有冠心病（15 472人）、脑卒中（8 884人）、恶性肿瘤（2 577人）、COPD（37 063人）、糖尿病（30 300人）者，以及基线BMI信息缺失（2人）者，共84 296人（存在共患情况，有1种或者几种疾病），最终纳入分析共计428 595人。

2.研究内容：研究对象的身高（身高仪）、体重（TANITA TBF-300GS体质构成分析仪）、腰围（软皮尺）由统一培训的调查员测量获得。测量时，要求调查对象着薄衣、脱去鞋帽、去除影响测量的头饰和发辫，具体数值精确到0.1。BMI用体重（kg）除以身高（m）的平方计算得到。参考2013年中华人民共和国卫生行业标准《成人体重判定》（WS/T 428—2013）^[20]和WHO报告^[21]中设定的值，按腰围（cm）分为3组：①非中心性肥胖：男性＜85.0/女性＜80.0；②中心性肥胖前期：男性85.0~89.9/女性80.0~84.9；③中心性肥胖：男性≥90.0/女性≥85.0。按BMI（kg/m²）分为4组：①低体重：＜18.5；②正常：18.5~23.9；③超重：24.0~27.9；④肥胖：≥28.0。本研究分析中涉及的其他一般人口社会学信息、生活方式特征、个人及家庭健康状况等通过调查员面对面询问获得。

研究对象自基线调查后的死亡信息通过当地的常规死亡监测系统获得，长期发病信息主要通过当地常规疾病监测系统和全民医疗保险数据库获得。其中，从全民医疗保险数据库额外确定的终点事件占全部的近2/3。疾病分类采用国际疾病分类（International Classification of Diseases，ICD）第10版，即ICD-10。本研究的主要终点包括①发生IHD（I20~I25）；②因IHD（I20~I25）导致的死亡；③发生急性冠心病事件（major coronary event，MCE）：包括致死性IHD（I20~I25）和非致死性心肌梗死（I21~I23）。

3.统计学分析：数据分析使用Stata 14.0软件，采用双侧检验，α＝0.05。比较不同腰围分组的研究对象的社会人口学、生活方式等因素的基线特征，连续变量采用广义线性模型，根据分类变量类型分别采用二元或多元logistic回归模型，报告调整年龄、性别、地区后的均数或构成比。随访人年的计算从基线调查开始，到出现研究结局、死亡、失访或到2015年12月31日为止。腰围与IHD的关联分析使用分层的Cox比例风险模型，以年龄作为时间尺度，按年龄（5岁1组）和项目地区（10个地区）分层，计算控制了多种可能混杂因素的风险比（HR）及其95%CI。另外，本研究检验了不同地区、性别、年龄、教育水平、吸烟、饮酒、体力活动、IHD家族史、现患高血压和女性绝经状态对中心性肥胖（男性≥90.0 cm，女性≥85.0 cm）与IHD风险间的关联是否存在效应修饰作用，即比较不同基线特征变量分层间中心性肥胖与IHD风险关联是否一致，采用似然比检验，比较有无乘法交互项的Cox回归方程是否存在统计学差异。

结果

1.基本情况：共纳入428 595名研究对象，年龄为（50.2±10.3）岁，男性占40.3%，农村地区个体占57.2%。与非中心性肥胖者相比，腰围越大者BMI越大、城市人口比例越高、年龄越大、体力活动水平越低、男性中吸烟者比例略低、饮酒者比例略高，见表 1。

2.腰围与IHD风险关联：研究对象随访（9.1±1.5）年，共计随访3 803 637人年（男性1 517 069人年，女性2 286 568人年）。随访期间共观察到IHD发病26 900例（男性10 897例，女性16 003例），粗发病率为7.07/1 000人年；发生MCE 4 320例（男性2 484例，女性1 836例），粗发病率为1.11/1 000人年；IHD死亡2 787例（男性1 567例，女性1 220例），粗死亡率为0.72/1 000人年。

经调整可能的混杂因素后（模型3），与非中心性肥胖者相比，中心性肥胖前期和中心性肥胖者发生IHD、MCE和死于IHD的风险均增高。进一步调整BMI后（模型4），各组效应值有所降低。与非中心性肥胖者相比，中心性肥胖前期者发生IHD、MCE和死于IHD的风险HR值（95%CI）分别为1.13（1.09~1.17）、1.15（1.05~1.26）、1.11（0.98~1.24），中心性肥胖者对应的风险效应值更高，HR值（95%CI）分别为1.29（1.24~1.34）、1.30（1.17~1.44）、1.32（1.16~1.51）。腰围每增加1 s（9.5 cm），前述3个结局的风险分别增加16%、21%、26%。为更严格地控制吸烟可能导致的混杂，我们又在从未吸烟人群中重复上述分析，中心性肥胖前期组的3个结局的风险关联效应值略有升高，中心性肥胖组则略有降低。另外，研究剔除随访时间不满2年内新发生的IHD、MCE或IHD死亡，或将基线患有COPD和糖尿病的研究对象纳入分析，各结局的风险效应值未见明显变化。见表 2。

3.按BMI分层分析腰围与IHD风险关联：即使在BMI正常的人群中，与非中心性肥胖者相比，中心性肥胖前期和中心性肥胖人群发生IHD、MCE或死于IHD的风险也会增加。见表 3。

4.亚组分析：城乡、性别、年龄、文化程度、吸烟状况、现患高血压和女性绝经状态对中心性肥胖与IHD发病风险间的关联具有效应修饰作用（交互作用P＜0.05）。农村地区、男性、＜50岁者、初中以上文化程度者、吸烟者、基线未患高血压者、未绝经的女性中，中心性肥胖与IHD发病风险的关联效应值更高。除吸烟外，未发现检验的其他基线特征对中心性肥胖与发生MCE及死于IHD风险间的关联存在效应修饰作用。吸烟对MCE发生和IHD死亡的效应修饰作用类似于IHD发病，即吸烟者中关联效应值更高（交互作用P＜0.05）。见图 1。

讨论

本研究利用覆盖我国10个地区近50万规模的人群随访数据，分析中心性肥胖指标腰围与IHD发病和死亡间的前瞻性关联。结果显示，研究对象发生IHD、MCE和死于IHD的风险随腰围的增加而增加。相比非中心性肥胖者，中心性肥胖者发生前述3种结局的风险分别高29%、30%、32%。即使在BMI正常者中，与非中心性肥胖者相比，中心性肥胖前期和中心性肥胖者发生IHD、MCE和死于IHD的风险也会增加。

腹部脂肪堆积是心血管疾病的一个重要的危险因素。腹部脂肪堆积会导致胰岛素抵抗、血脂异常、高血压，从而进一步危害心血管健康。欧洲心肌梗死前瞻性队列研究（Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction cohort，PRIME）中对10 602名50~59岁男性的研究结果显示，腰围每增加1 s（9.5 cm），冠心病的发病风险HR值（95%CI）为1.20（1.11~1.30）^[14]。包含7 122名男性研究对象的德黑兰血脂与血糖研究（Tehran Lipid and Glucose Study，TLGS）结果显示，用腰围评价的中心性肥胖（男性＞89 cm，女性＞91 cm）人群的心血管疾病发病风险HR值（95%CI）为1.64（1.09~2.47）^[22]。研究对象主要为欧美人群的Meta分析结果显示，腰围每增加1 cm，心血管事件的发生风险增加2%^[23]。上述研究的模型中未调整BMI，与本研究未调整BMI时的风险效应值相近。本研究在模型中进一步调整了BMI，以便探讨中心性肥胖的独立危险作用，结果显示，腰围每增加9.5 cm，发生IHD、MCE和死于IHD的风险分别增加16%、21%、26%。美国护士健康研究队列（Nurses’ Health study cohort，NHS）的研究结果也显示，在调整了BMI后，与腰围＜72 cm的人群相比，腰围＞96.5 cm的HR值（95%CI）为3.06（1.54~6.10）^[24]。这些结果均提示中心性肥胖是IHD发病和死亡风险的独立危险因素，能够反映BMI不能够体现的腹部脂肪堆积带来的心血管危害。而我国包含67 334名女性、平均随访2.5年的队列研究，由于新发MCE事件数很少，未观察到有统计学关联；在调整了BMI后，与腰围＜73 cm的女性相比，腰围为73~79 cm和≥80 cm的女性人群发生MCE的HR值（95%CI）分别为1.6（0.6~4.2）和2.5（0.9~7.1）^[17]。

在本研究的中国人群中，正常BMI人群里仍然存在一定比例的中心性肥胖人群，即正常体重（根据BMI定义）的中心性肥胖者（normal-weight central obesity，NWCO）^[25-26]。本研究按BMI分层分析腰围与IHD关联的结果显示，即使在BMI正常者中，IHD、MCE和死于IHD的风险也会随腰围增加而增加。与本研究结果一致，包含58个队列研究的Meta分析^[27]和英国百万妇女队列^[28]（Million Women Study，WMS）的结果均显示，在任一BMI分组内，IHD发病风险均随着腰围的增加而增加；NWCO人群的发病风险也增加。现有研究结果显示，相比外周性肥胖，中心性肥胖与胰岛素抵抗综合征、2型糖尿病以及心血管疾病等更为相关^[29-30]。对于外周性肥胖者，其体内脂肪多分布于四肢和皮下，研究发现这些部位的脂肪反而有益于代谢^[25]。所以，单独用BMI或者中心性肥胖指标都不能充分反映个体肥胖和脂肪分布的情况，WHO也推荐将两者联合使用^[21]。

本研究结果显示，在吸烟者中，中心性肥胖致IHD发病和死亡的风险更高。可能的解释是，吸烟可能会影响脂肪分布，更易堆积能够诱导代谢紊乱的腹部脂肪，共同促进冠状动脉粥样硬化的发生和发展^[31]。相较于女性，男性中心性肥胖者的IHD发病风险更高。既往研究多性别展示结果^{[16, 32]}或在单性别人群中进行研究^{[17, 24]}。一项包含58个队列研究的Meta分析中未发现腰围与IHD发病风险的关联存在有统计学意义的性别差异（交互作用P＝0.056）^[27]。本研究中的性别差异可能与本人群中男性吸烟率明显高于女性有一定关系。本研究结果还显示，农村地区、＜50岁者、初中以上文化程度者、基线未患高血压者、未绝经的女性中，中心性肥胖与IHD发病风险的关联效应值更高。可能的解释是，对应人群中，参照组的疾病基线风险相对较低，因中心性肥胖额外增加的相对风险更明显。既往研究关于年龄的交互分析报告过相似的结果^[27]。而纳入9 580名男性和12 250名女性、随访11.4年的EPIC-Norfolk人群的研究结果也显示，相较于现患高血压人群，未患高血压人群中，高腰围人群的IHD发病风险更高^[16]。

本研究依托前瞻性队列研究，样本量大，随访时间较长，累积新发病例多，统计学效力高。研究使用的体格测量指标均通过测量获得，相比研究对象自报的信息更为准确，一定程度上避免了信息偏倚。在分析时控制了人口社会学特征、生活方式等已知的和可能的混杂因素；对于吸烟的重要混杂作用，不仅在模型调整变量时同时纳入了吸烟量和戒烟原因等信息，还在从不吸烟人群中重复进行分析。此外，本研究剔除了基线患有重大疾病者，甚至剔除了随访2年内新发结局的研究对象，一定程度上避免了“因果倒置”的影响。本研究存在局限性。首先，体格测量指标是基线调查时测量所得，这些指标可能会随时间发生变化，在现有的研究中无法考虑这种长期变化。第二，生活方式等部分协变量信息由研究对象自报获得，可能存在信息偏倚。第三，尽管研究中已经调整了已知的和可能的混杂因素，但不排除其他未知的或未测量的混杂因素对结果的影响。

本研究利用CKB项目近50万研究对象的随访数据发现，中心性肥胖是IHD风险独立的危险因素，IHD风险随中心性肥胖测量指标腰围的增加而增加。本研究结果提示，在我国IHD的生活方式干预及其他健康防控措施中，鼓励保持合理体重的同时，也要注意控制腰围等反映内脏脂肪堆积的中心性肥胖测量指标。

志谢: 感谢所有参加CKB项目的队列成员和各项目地区的现场调查队调查员；感谢CKB项目管理委员会、国家项目办公室、牛津协作中心和10个项目地区办公室的工作人员
利益冲突: 无