大量研究结果显示，超重和肥胖是多种慢性疾病（高血压、糖尿病、中风、冠心病等）的独立危险因素^[1-4]。但越来越多的研究发现，以死亡作为结局评价指标时，无论是在自然人群还是在患病人群中，超重甚至肥胖组的死亡风险均低于正常体重组，超重/肥胖反而成为死亡的保护因素，这种现象被称为“肥胖悖论（obesity paradox）”^[5-13]。本研究通过分析高血压队列人群基线BMI水平与死亡风险的关联强度及两者之间的剂量反应关系，探讨高血压队列人群中是否存在“肥胖悖论”现象及其存在的可能原因。

对象与方法

1.研究对象：选择河南省某县2个乡（镇）作为研究现场，以自然村为抽样单位，采用随机整群抽样的方法，于2007年和2008年7—8月对＞18岁的20 194名常住居民进行基线调查，并于2013年7—8月和2014年7—10月对该人群进行与基线调查内容相同的随访调查，该队列人群的基本特征详见文献[14-15]。排除基线时非高血压患者13 895人，BMI值分布极端者（BMI＞99%或者＜1%）111人，随访期内失访727人，最终5 461例基线高血压人群被纳入本研究。该研究得到郑州大学生命科学伦理审查委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

2.研究内容和方法：①问卷调查：包括人口统计学特征、行为危险因素、体力活动、个人疾病史及用药史。②体格检查：包括身高、体重、腰围、血压。测量身高和体重时，要求被检者脱鞋、帽，穿轻质衣物，取2次测量均值，读数分别精确到0.5 cm和0.5 kg；测量腰围时，在脐上1 cm处水平测量2次，取平均值，读数精确到0.5 cm；被检者静坐休息＞5 min，取坐位、肘部与心脏处于同一水平，用欧姆龙HEM- 770AFuzzy（基线）/HEM-7071电子血压计（随访）测量血压3次，间隔时间＞30 s，取3次测量均值。③实验室检测：清晨抽取被检者外周空腹静脉血5 ml进行抗凝、分离处理，然后贮存于-70 ℃低温冰箱待检。血浆TC、TG、HDL-C和FPG水平均采用日立7060全自动生化分析仪检测。

3.研究变量定义及诊断标准：①吸烟：一生吸烟＞100支^[16]。②饮酒：过去12个月中，曾饮酒（白酒、啤酒、葡萄酒、米酒或黄酒）＞12次^[17]。③体力活动：从事人力搬运、建筑、采矿、种地、炼钢等活动＞2 h/d为重体力活动；从事人力搬运、建筑、采矿、种地、炼钢等活动≤2 h/d且从事货车驾驶、电工、钳工、木工等＞3 h/d为中体力活动；其他为轻体力活动。④BMI：体重（kg）与身高平方（m²）的比值。⑤肥胖：参照中国肥胖问题工作组数据汇总分析协作组建议的中国成年人超重和肥胖的界值，BMI＜18.5 kg/m²为低体重，18.5 kg/m²≤BMI＜24.0 kg/m²为正常体重，24.0 kg/m²≤BMI＜28.0 kg/m²为超重，BMI≥28.0 kg/m²为肥胖^[18]。⑥高血压：根据《中国高血压防治指南（2010）》修订标准^[19]，在未服用抗高血压药物情况下，SBP≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或DBP≥90 mmHg为高血压；患者既往有高血压病史或目前正在服用抗高血压药物，即使SBP＜140 mmHg/DBP＜90 mmHg，亦判定为高血压。

4.死亡信息收集：通过与家属、村医或其他医疗卫生机构医务人员进行面对面访谈，收集死亡日期和死亡原因等信息，并通过当地CDC和户籍系统核对死亡信息。死因分类采用国际疾病分类（ICD）第10版，即ICD-10。本研究的终点为全死因死亡（A00~Z99）。

5.统计学分析：正态性检验显示，所有连续型变量均不符合正态分布。组间比较采用Wilcoxon秩和检验，分类变量组间比较采用χ²检验。应用Cox比例风险回归模型分析基线不同水平BMI高血压队列人群全因死亡的HR值及其95%CI。此外，采用限制性立方样条模型拟合两者间的剂量反应关系。考虑吸烟可能对结果造成的偏倚^[20]，在不吸烟人群中进行敏感性分析。为避免基线时心血管疾病、癌症和潜在疾病可能导致的反向因果关系^[20]，在排除了基线患有心血管疾病（中风、心肌梗死、心力衰竭）、癌症的人群和随访前两年死亡的人群后进行敏感性分析。统计分析使用SAS 9.1.3和Stata 12.1软件，所有检验均为双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1.研究对象的基线特征：5 461名高血压队列人群中，男性1 941人，女性3 520人，累积随访31 048.38人年（平均随访6年）。随访期间死亡589人，死亡密度为18.97/1 000人年。不同BMI组在男性比例、年龄、吸烟、体力活动、BMI、DBP、TC、TG、HDL-C、LDL-C和FPG的差异均有统计学意义（均P＜0.05）（表 1）。

2.多因素Cox风险比例回归模型分析：控制潜在的混杂因素（性别、年龄、吸烟、饮酒、体力活动、SBP、TC、TG、FPG）后，以基线正常体重组为参照，低体重组、超重组和肥胖组发生死亡的HR值（95%CI）分别为0.83（0.37~1.87）、0.81（0.67~0.97）和0.72（0.56~0.91）（表 2）。

3.多因素Cox风险比例回归模型亚组分析：按性别、年龄（≤60岁和＞60岁）和吸烟状态（从未吸烟和曾经/现在吸烟）分别进行亚组分析。控制可能的混杂因素后，结果显示，各亚组结果与总人群结果相似。在男性患者中，与正常体重组相比，超重组和肥胖组的死亡风险分别降低了36%（HR=0.64，95%CI：0.49~0.82）和41%（HR=0.59，95%CI：0.40~0.86）；在≤60岁年龄组中，与正常体重组相比，超重组和肥胖组的死亡风险均降低43%（超重HR=0.57，95%CI：0.39~0.82；肥胖HR=0.57，95%CI：0.37~0.88）；在曾经/现在吸烟亚组中，与正常体重组相比，超重组和肥胖组的死亡风险分别降低了38%（HR=0.62，95%CI：0.44~0.88）和54%（HR=0.46，95%CI：0.26~0.81）（表 3）。

4.限制性立方样条模型分析：调整性别、年龄、吸烟、饮酒、体力活动、SBP、TC、TG、FPG后，BMI与全死因死亡风险的关联呈现非线性的倒“S”形剂量反应关系（非线性检验P＜0.001）：当BMI＜24 kg/m²时，高血压患者的死亡风险随着BMI值的增加而降低；当BMI≥28 kg/m²时，高血压患者的死亡风险随着BMI的增高而降低（图 1A）。

5.敏感性分析：在不吸烟人群中（4 249人）进行敏感性分析，结果和总人群相似（图 1B）；排除随访前两年内死亡的人群及基线时罹患心血管疾病（中风、心力衰竭、心肌梗死）和癌症的人群后，对余下的3 501人进行敏感性分析，这种倒置的“S”形非线性剂量反应关系并没有改变（图 1C和1D）。

讨论

本研究在高血压人群中分析了基线BMI水平与死亡风险的关联强度及两者之间的剂量反应关系。调整了潜在的混杂因素后，与基线BMI正常体重组高血压人群相比，超重组高血压患者的死亡风险降低了19%，肥胖组高血压患者的死亡风险降低了28%。限制性立方样条模型分析显示，BMI和全因死亡风险关联呈现非线性的倒“S”形剂量反应关系，当BMI＜24.0 kg/m²或BMI≥28.0 kg/m²时，高血压患者的死亡风险随着BMI的增高而降低。为了控制吸烟引起的混杂效应，本研究在进行多因素Cox回归分析时调整了吸烟的影响并按吸烟状态进行亚组分析，同时还在不吸烟人群中进行敏感性分析，还调整了年龄、性别等其他混杂因素，仍观察到“肥胖悖论”现象。为避免基线心血管疾病、癌症及潜在未知疾病导致的反向因果关系，排除基线时期患心血管疾病（中风、心肌梗死、心力衰竭）和癌症的人群及随访前两年内死亡的人群后进行敏感性分析，“肥胖悖论”现象依然存在。

本研究与国内外多项队列研究结果一致^[21-24]，均提示高血压人群中存在“肥胖悖论”现象。以普通人群为研究对象的相关研究中，“肥胖悖论”现象依然存在。Flegal等^[25]纳入了288万自然人群的研究显示，与正常体重组相比，超重组的死亡风险降低（HR=0.94，95%CI：0.91~0.96）。1篇纳入37万中国人群的为期10年的队列研究同样发现，与正常体重组相比，超重组或肥胖组的死亡风险降低^[26]。近年来，有研究对“肥胖悖论”存在的合理性提出了质疑，认为此类观察性研究大都存在以下几点设计缺陷：①未考虑吸烟等混杂因素的影响和潜在疾病导致的临床诊断前的体重减轻使得BMI与全死因死亡风险之间出现反向因果关系^{[20, 27]}；②忽略了碰撞分层偏倚的存在，从而影响结果的真实性^[28-31]；③可能引入领先时间偏倚，肥胖患者的临床症状可能出现较早，从而导致肥胖的高血压患者生存时间长于体重正常的患者^[32]；④未区分高血压患者严重程度^[33]。本研究尽可能考虑了上述设计缺陷的影响，但仍观察到了“肥胖悖论”现象。

“肥胖悖论”现象在高血压患者中的产生原因尚无定论，可能的生物学机制：①与正常体重相比，肥胖患者可能有更高的代谢与营养储备，能帮助高血压患者更好地处理不平衡的分解代谢状态和由高血压引起的代谢效率受损^[34-35]；②有充分的证据表明，与正常体重患者相比，肥胖高血压患者的血液动力学的特点是心输出量高，血容量扩大，全身血管阻力降低^[36-37]。由于全身血管阻力反映了高血压的严重程度，因此，肥胖的高血压患者可能因为这种适应性的血液动力改变而使得死亡率下降；③严重的高血压患者可因为一系列的身体功能障碍，使得一部分原来肥胖的患者体重降低到正常甚至偏低的水平，因此表现出“瘦”的高血压患者有更高的死亡风险，而肥胖的患者死亡风险反而降低；④正常体重的高血压患者存在一些持续的交感神经激活方式，这些方式对机体有害，但未发现存在于肥胖的高血压患者中^[38]。

本研究的优点在于前瞻性研究设计，样本量较大且随访时间较长，应用限制性立方样条模型去拟合二者之间的剂量反应关系，避免BMI人为分组对结果产生的可能影响。虽然一些人口学变量和行为危险因素例如年龄、性别和吸烟在不同BMI水平人群中的分布不均衡（肥胖组年龄偏轻、女性比例高和吸烟比例低），但本研究在Cox模型中将这些变量作为协变量进行了调整，并进一步做了亚组分析，控制了由此引入的混杂偏倚。本研究不足之处在于无法获取高血压患病前后BMI值的变化情况，仅利用基线时一次性测量的BMI数据对个体进行暴露分组，可能导致BMI与死亡的关系出现虚假关联；此外，本研究没有调整社会经济状况、膳食状况等潜在混杂因素，可能会过高或过低估计BMI与死亡之间的真实关联。

综上所述，本研究显示高血压患者人群中超重和肥胖可能是死亡的保护因素，“肥胖悖论”现象可能存在于高血压患者中。

利益冲突: 无