近年来大量的研究显示，炎症在动脉粥样硬化疾病的发生、发展过程中起到了至关重要的作用^[1-2]。尽管有很多炎症标志物被用于提示和预防心血管事件的发生，但是超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）因浓度相对稳定，检测简单、经济、敏感性高^[3]，且与心血管疾病的发生密切相关^[4-7]，应用较为广泛。一些前瞻性研究显示，hs-CRP是预测冠心病和脑卒中等心血管和死亡事件的独立危险因素^[8-11]。然而，大多数研究均是在外国人群中进行的调查，中国人群的研究相对较少^[12]。本研究在中国部分地区的中年人群中对hs-CRP与心血管事件及总死亡事件的关系进行分析。

1.研究对象：2009—2010年按照整群随机抽样的方法在华北、华南、东北、西北、西南12个不同地区选取35~64岁人群进行心血管病危险因素调查。具体抽样方法参见文献[13]。2016—2017年对12个地区中的7个地区6 959人进行随访，中位随访时间为6.21年（36 075人年），并记录终点事件。随访6 177人（随访率为88.8%），剔除基线有感染者（179人），未进行hs-CRP检测和体格测量者（14人），最终有效分析数据5 984人。本项目通过中国医学科学院阜外医院伦理委员会批准，所有调查对象都签署知情同意书。

2.调查内容：调查前由项目组统一制订调查手册、方案和问卷。参与调查的人员均接受过培训并考核合格。调查问卷内容：①个人基本情况（年龄、性别等）；②个人疾病史：糖尿病、血脂异常、心血管病史（心肌梗死和脑卒中）；③体格检查：体重测量时要求空腹，脱掉外套、鞋子，精确至0.1 kg；身高测量精确到0.1 cm；身高和体重均测量2次，并计算BMI。④生化指标测定：采集空腹12 h血标本，进行血糖、血脂等指标的测定。所有实验室指标均由统一的中心实验室进行检测。其中，FPG采用葡萄糖氧化酶法（GOP-POD），TC、TG和HDL-C采用酶法进行检测。对于TG＜4.5 mmol/L者采用Friedewald公式计算LDL-C^[14]。hs-CRP采用透射比浊法进行检测（德国Siemens公司Advia 2400自动化分析仪），检测范围为0~42 000 mg/L。

3.变量定义：①吸烟：一生中至少吸过20包，或每日至少吸1支且连续至少1年；②饮酒：近1个月每周至少饮1次酒；③糖尿病：FPG≥7.0 mmol/L，或之前确诊为糖尿病并且接受降糖治疗；④超重/肥胖：根据中国肥胖问题工作组的标准^[15]，超重：24 kg/m²≤BMI＜28 kg/m²；肥胖：BMI≥28 kg/m²。血脂异常：TC≥6.22 mmol/L、TG≥2.26 mmol/L、HDL-C＜1.04 mmol/L和/或LDL-C≥4.14 mmol/L。

4.终点事件：终点事件由各地的调查员入户（面对面）或电话随访获得，同时结合就诊医院的相关医疗记录。终点事件主要包括心血管事件和全因死亡事件，其中心血管事件包括冠心病和脑卒中事件。冠心病事件：急性心肌梗死、缺血性心脏骤停、慢性冠心病死亡和冠脉支架植入或搭桥；脑卒中事件：蛛网膜下腔出血、脑内出血、脑梗死、脑栓塞和不能分类的脑卒中。

5.统计学分析：连续型变量使用x±s表示，采用线性回归进行趋势性检验；对于分类变量，使用率表示，采用Cochran-Armitage进行趋势性检验。生存分析采用Kaplan-Meier曲线和log-rank检验。hs-CRP与心血管事件及全死因事件的关联使用Cox比例风险模型。将各组hs-CRP M代入logistic回归模型中进行趋势性检验。采用SAS 9.4软件进行统计学分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

1.基本特征：5 984人的平均年龄为50.2岁，hs-CRP＞3 mg/L占总人群比例为12.8%。糖尿病、高血压、血脂异常的患病率均随着hs-CRP的增高而增加（趋势检验P＜0.001）；除HDL-C随着hs-CRP的增高而降低，年龄、血压、BMI和其他生化指标均随着hs-CRP的增高而增高（趋势检验P＜0.001）。见表 1。

表 1 不同超敏C反应蛋白水平人群基本特征

表选项

2. hs-CRP与终点事件的关联分析：Kaplan-Meier分析表明，就心血管事件而言，3组的生存曲线明显分离（log-rank χ²=37.49，P＜0.001），hs-CRP＞3 mg/L组累积生存率明显低于其他组；就全因死亡事件而言，3组的生存曲线明显分离（log-rank χ²=31.47，P＜0.001），同样hs-CRP＞3 mg/L累积生存率明显低于其他组（图 1）。

图 1 不同超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平心血管事件和全因死亡事件的生存曲线

图选项

3. hs-CRP终点事件率：hs-CRP 3组心血管事件的发生率分别为3.6/1 000人年、7.1/1 000人年和10.4/1 000人年；全因死亡事件的发生率分别为3.0/1 000人年、5.7/1 000人年和9.1/1 000人年（表 2）。在除去基线有心血管病史者后，3组的心血管事件的发生率分别为3.5/1 000人年、6.4/1 000人年和9.8/1 000人年；全因死亡事件的发生率分别为2.8/1 000人年、5.2/1 000人年和8.5/1 000人年（表 3）。

表 2 不同超敏C反应蛋白分级终点事件发生率（/1 000人年）

表选项

表 3 基线无心血管病者不同超敏C反应蛋白分级终点事件发生率（/1 000人年）

表选项

4. hs-CRP终点事件发生风险：Cox等比例回归分析结果显示，调整年龄、性别、文化程度、BMI、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、血脂异常、基线心血管病史后，与hs-CRP＜1 mg/L相比，hs-CRP 1~、＞3 mg/L组心血管事件发生的HR值（95%CI）分别为1.33（0.95~1.84）、1.76（1.20~2.60），呈明显上升趋势（趋势检验P=0.003）；全因死亡发生的HR值（95%CI）分别为1.76（1.23~2.54）、2.64（1.74~4.01），呈明显上升趋势（趋势检验P＜0.001），见表 2。在去除基线有心血管病史者后，亚组分析仍显示，心血管事件发生的HR值（95%CI）分别为1.25（0.89~1.75）、1.69（1.14~2.52），呈明显上升趋势（趋势检验P＜0.006）；全因死亡发生的HR值（95%CI）分别为1.84（1.26~2.69）、2.76（1.79~4.25），呈明显上升趋势（趋势检验P＜0.001）。见表 3。

本研究结果显示，在调整混杂因素后，hs-CRP增高与心血管事件和总死亡事件独立相关。国外一些关于hs-CRP的研究显示，hs-CRP是总死亡及心血管事件的独立预测因素。一项纳入160 309例研究对象的Meta分析结果显示^[8]，经过年龄、性别等一些混杂因素的调整后，hs-CRP每增高1个单位，冠心病、缺血性脑卒中、心血管病死亡和非心血管死亡分别增加23%、32%、34%和34%。亚洲地区的研究也同样显示^[9-10]，hs-CRP的增高与心血管事件和总死亡事件独立相关。日本的1项纳入37 769名成年人随访13年的研究结果显示^[9]，经过多因素的调整后，无论在男性还是女性，hs-CRP增高均增加心血管事件的发生风险。本研究结果与以上研究结论均相似。hs-CRP属于急性时相反应蛋白，由人体的肝脏产生^[16]。其可诱导单核细胞表达组织因子，从而会激活凝血系统及补体系统，最终导致机体的凝血、纤维机制的失衡，增加心脑血管疾病的风险^[17]。

本研究存在局限性。首先，没有采用完全随机抽样的方式，人群的代表性存在不足；其次，仅在35~64岁人群中进行了调查，外推全人群时需要注意。

hs-CRP增高明显增加心血管事件和总死亡事件，因而对于hs-CRP增高的患者应给予必要的关注和及时的治疗，以减少心血管不良事件的发生，从而提高生存率和生活质量。