现代流行病学研究发现，许多研究所关注的结局，其形成机制难以完全用短期的暴露状态来解释。生命历程流行病学关注的是事件发生发展过程中的长期机制，着眼于生命早期阶段的暴露因素对个人整个生命历程中的健康或疾病状况所产生的长期影响，在慢性病因分析方面有其优势^[1-2]。如今已被广泛应用于疾病或健康状态长期机制的研究中。生命历程流行病学研究中的资料都是纵向随访资料，蕴涵有结局和时间两个方面的信息；暴露的协变量是在不同时间点反复测量的，且可能随时间变化；有些数据是不完整的，数据分布类型复杂。

对此类资料进行统计分析时，传统的方法有寿命表法、多元线性回归或Cox回归模型分析。但寿命表不能作多因素分析，多元线性回归往往不能处理截尾数据^[3]。Cox比例风险回归模型虽能处理截尾数据，并对数据进行多因素分析，但模型中协变量要满足比例风险性，即假定所研究的人群在任何时间点上，发生事件的风险比例是恒定的(或者解释为某一个暴露在所有时间里，对发生事件的作用都是相同的)，而实际研究中常难以满足该要求。且Cox回归在分析数据时，往往只纳入基线测量值，导致重复测量的数据未被充分利用^[4-5]，当变量的效应不变，而测量值会随时间改变，即存在内在时依性变量时，其作用常常被低估^[6]。此时，虽可使用带有时间协变量的Cox非比例风险性模型，但是该模型没有考虑到各次观测间相关性的存在^[7]，仍存在一定的局限性。本研究将介绍动态路径分析模型，该模型可以有效纳入重复测量的变量值，对暴露与结局之间的潜在关联进行分析，是生命历程流行病学中对时依性变量进行分析的一种有效工具^[6]。

一、基本原理

动态路径分析是在Aalen加性模型的基础上^[8-9]，由Fosen等^[10]提出的将路径分析和Aalen模型相结合，对时依性变量之间的相互作用及其对结局变量的作用进行分析的一种方法。通过构建有向无环图和Aalen加性模型，可将暴露因素的作用分解成直接作用和间接作用并分别进行计算。直接作用主要通过Aalen模型的系数来体现，间接作用主要通过有向无环图的路径系数来体现。

1.有向无环图：是一种变量之间有方向、不成环、可视化的因果关联路径图。可将各变量的关系用直观可视的图形表示，以梳理各变量间的关系，定性识别混杂因素，确认控制和消除混杂的充分调整集(如果调控其中的某一个或几个变量就足以控制所有混杂，那么由这些需要控制的混杂变量组成的集合称为充分调整集)，常用于控制混杂因素^[11-13]。鉴于有向无环图的线性及无环结构，可以通过最小二乘法使用回归方程计算每条路径的路径系数，从而可将路径分析视为普通多元回归的延伸^[5]。此时，每条路径系数即为变量间的回归系数。

2. Aalen加性模型：可视为Cox模型的延伸，其主要特点是回归系数是随时间变化的函数^[14]。该模型是一个半参数线性模型^[8-10]，使用随机过程变量N(t)表示在时间间隔(0，t)内事件A出现的总次数。

在时点t时，对于结局变量N(t)的方程：

其中，dN(t)是在时点t，所研究的对象发生结局事件A的风险大小。dB₀(t)是基线风险率。而X₁(t)，X₂(t)，…，X_p(t)是在时点t，时间因素对变量X₁，X₂，…，X_p产生的效应大小。dB₁(t)，…，dB_p(t)是回归系数，即时依性变量X_p(t)对结局事件的效应。dM(t)是鞅增量，指的是该时点t之前，上一次测量时，所研究个体发生结局事件A的整体概率^[4]。

由于dB_p(t)的变异性较大，常用做法是计算累计回归系数。累积回归系数的含义为在特定研究时点(a，b]之间，当相关协变量的值变化1个单位，所研究的人群相比其他人群而言，出现结局事件的额外风险。在动态路径分析中，通常对B_p(t)计算其累积直接效应。同时，变量之间的效应(即有向无环图中每条路径的路径系数)为φ_p(t)，可通过一般路径分析计算回归系数。此时暴露因素通过时依性中介变量对结局事件的间接效应dB_p(t)’为φ_p(t)dB_p(t)。同样的，此处间接效应为累积间接效应。

二、动态路径分析的实施

以研究BMI与冠心病(CHD)的关系为例来说明动态路径分析。我们假设BMI对CHD有作用，这种作用可能包括直接作用和间接作用(可能通过影响SBP而影响CHD的发生)。我们对一个队列人群从生命早期开始追踪观察，在不同年龄阶段测量每个对象的BMI、SBP和CHD。由于个体的体重和血压在不同时间的测量值会有变化，因此均为时间依存变量。

1.数据准备：若存在数据删失，则使用最近一次的测量值对数据进行填补。由于时依变量存在，把同一个研究对象的随访分成若干条记录，将两次随访之间的时间记为一个时间间隔，间隔以年为单位。为减少多次测量结果抽样误差的影响，将测量结果转换成标准化得分，得到z值。通过数据变换，剔除了量纲。

2.绘制有向无环图：根据先验知识，且为了简化研究内容，假定BMI、SBP及是否出现CHD之间存在如下动态路径关联(图 1)。

3.直接效应的估计：从路径图可知，直接效应包括从基线BMI到CHD[β_Bb(t)]，当前BMI到CHD[β_Bc(t)]，从基线SBP到CHD[β_Bb(t)]，及从当前SBP到CHD[β_Bc(t)]，都是各自对CHD的直接效应。

变量间存在如下关系：

其中，α(t)为个体在时点t出现CHD的风险，β₀(t)为基线风险率，即当余下所有变量取值为0时，研究对象出现CHD的风险大小。β_Bb(t)、β_Bc(t)、β_Sb(t)、β_Sc(t)分别为不同时点t时，协变量对结局变量的效应。这里的直接效应是通过Aalen加性模型估计，具体分析过程可使用R语言软件timereg程序包实现。由于Aalen模型中的效应为随时间变化的函数，因此，可以对其求累积风险系数，。即在时点a到时点b这段时间内，当相关协变量的值变化1个单位，所研究的人群相比其他人群而言，发生心血管疾病的额外风险。此时所计算的效应为暴露因素对结局变量的直接效应。

4.间接效应的估计：从路径图可知，从基线BMI到CHD的间接效应路径包括：①基线BMI通过当前BMI到CHD；②基线BMI通过基线SBP，到当前SBP，到CHD；③基线BMI通过基线SBP到CHD；④基线BMI，通过当前SBP到CHD；⑤基线BMI，通过当前BMI到当前SBP，再到CHD。上述5条间接路径中，还有5条路径系数是未知的，这些间接路径系数可通过一般通径分析模型进行拟合计算。

通过式2可估计基线BMI到基线SBP的效应[α_SbBb(t)]：

通过式3可估计基线BMI到当前BMI的效应[α_BcBb(t)]：

通过式4可估计基线BMI到当前SBP的效应[α_ScBb(t)]，基线SBP到当前SBP的效应[α_ScSb(t)]及当前BMI到当前SBP的效应[α_ScBc(t)]：

若一条间接效应路径包括两个或以上的路径效应(路径系数)，通过将从暴露因素到结局变量的同一条路径上的各个系数相乘，可得到所研究的暴露因素通过其他因素对结局因素产生的影响大小。如间接路径1，基线BMI通过当前BMI到CHD，就包括从基线BMI到当前BMI的效应[α_BcBb(t)]及从当前BMI到CHD的效应[β_Bc(t)]，该路径的总效应是这两个效应之积。同样，间接路径上的各系数也需要利用，计算累积风险系数，即将不同时间段的风险累积。

5.总效应的估计：所研究的暴露因素对结局变量的总效应即为直接效应和间接效应之和。在本例，可将基线BMI对是否发生CHD的总效应总结为：

直接效应(A)：β_Bb(t)

间接效应1(B)：α_BcBb(t)β_Bc(t)

间接效应2(C)：α_SbBb(t)α_ScSb(t)β_Sc(t)

间接效应3(D)：α_SbBb(t)β_Sb(t)

间接效应4(E)：α_ScBb(t)β_Sc(t)

间接效应5(F)：α_BcBb(t)α_ScBc(t)β_Sc(t)

总效应＝A+B+C+D+E+F

三、总结

生命历程理论关注人群健康的上游因素，扩大了关注面^[1]。目前，生命历程理论研究中还存在挑战，如较难对动态变化的测量指标进行分析，以及传统统计分析方法的应用条件常难以满足等^{[1, 15-16]}。动态路径分析可用于分析随时间变化的暴露因素与疾病或者健康状态发生发展的联系。

相比Cox模型而言，Aalen模型为线性模型，可以将暴露因素对结局因素的影响分解为直接效应和间接效应，通过直接相加计算总效应，便于更好地了解病因形成机制。然而，模型还有待进一步的发展，一方面，需要使用样条函数检验其线性，增加模型的可信度；另一方面，模型还需更加完善，以便更好地纳入混杂因素及中介因素进行分析，减少未测量的混杂，从而得到尽可能接近真实的因果关联^[5]。

利益冲突: 无