与随机对照试验的Meta分析相比，20世纪90年代遗传关联性研究的Meta分析才应用到研究领域。近年来，关于遗传关联性研究Meta分析的研究受到越来越多的学者关注，其研究数量也急剧增长。前期对该主题方法学方面进行了相关介绍^[1-4]，包括异质性、哈迪-温伯格平衡以及多重检验校正等。但关于遗传模型的选择问题，国内尚无关于此主题的讨论。

遗传关联性研究中以单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）最为常见，而SNP中以2个等位基因变异最为常见，此时就产生了3种基因型。这3种基因型可产生多种遗传模型，而常用的主要有4种：等位基因模型（allele model）、共显性模型（co-dominant model）、隐性模型（recessive model）、显性模型（dominant model），其中共显性模型包括纯合子模型（homozygote model）和杂合子模型（heterozygote model）^[5-8]。在涉及SNP数据的Meta分析时，大多数研究者会同时计算出这些模型，这不仅增加了假阳性的风险，也使得读者难以进一步解读结果。因此，在进行基因关联研究的Meta分析时，首先应合理地选择遗传模型。本文主要介绍使用贝叶斯理论的无基因模型法（genetic model-free approach）。

一、无基因模型法的基本原理

1.基因模型分类：基因关联研究Meta分析与传统二分类Meta分析的不同之处在于基因关联研究有至少3个基因型，且这3种基因型并不是独立存在的，而是由遗传模型将这三者联系起来。以二等位基因为例，假设等位基因A突变为B，则AA为野生纯和子，AB为杂合子，BB为突变纯合子。常用的基因模型：等位基因模型（B vs. A）、纯合子模型（BB vs. AA）、杂合子模型（AB vs. AA）、显性模型（BB+AB vs. AA）和隐性模型（BB vs. AA+AB）；等位基因模型也称为积性模型（multiplicative model）。此外，还有2种模型较少使用，加性模型（additive model，BB vs. AB vs. AA）和超显性模型（over-dominant model，AB vs. AA+BB），加性模型主要在原始研究中使用，可采用Armitage’s趋势检验；而超显性模型这种遗传模型在现实中很少见，即杂合子优势。

2.无基因模型法：将野生纯合子AA基因型作为参照组可以得到两个比值比（OR）：OR_AB和OR_BB，OR_AB是AB基因型与AA基因型比较的OR值，OR_BB为BB基因型与AA基因型比较的OR值。而这两个OR值通过遗传模型相互关联，不能忽视它们之间的相关性。但是大多数基因的遗传模型我们并不清楚，因此有研究者提出了放弃假设遗传模型，但考虑OR_AB和OR_BB的关联。该模型引入参数λ，将logOR_AB视为一个未知的比例，并定义，因此OR_AB＝[OR_BB]^λ，在这个模型下，参数λ在各研究间均以常数的形式存在。Minelli等^[6]将这种方法称为无基因模型法，即不提前假设遗传模型，而是根据假定的统计模型来分析遗传模型，参数λ等于0、0.5、1时分别代表的遗传模型为隐性模型、共显性模型、显性模型。若λ＞1或＜0的情况，则代表遗传模型应为超显性遗传模型。

二、贝叶斯无基因模型法的基本原理

Minelli等^[6]提出的贝叶斯无基因模型法有两种函数方法，包括回顾性似然函数法（retrospective likelihood）和前瞻性似然函数法（prospective likelihood）。回顾性似然函数法从暴露因素入手，基因型作为暴露因素时，以二等位基因为例，就有3个基因型。与回顾性似然函数法相反，前瞻性似然函数法从结果变量（即疾病状态）入手，为二分类变量。在一些情况下二者的计算结果相近，但回顾性似然函数法便于理解。因此本文主要介绍回顾性似然函数法。

定义j为基因型（j＝1、2、3分别代表AA、AB、BB基因型），d为疾病状态（d＝0、1分别为对照组、病例组），y_0j和y_1j分别为j基因型中对照组和病例组的事件数，n₀和n₁分别代表对照组和病例组的样本量，Meta分析中每个纳入研究的回顾性似然函数（L_R）可通过以下多项式分布得到：y_0j~Multinominal（n₀，p_0j）；y_1j~Multinominal（n₁，p_1j）。

病例组和对照组暴露于j基因型的概率为p_dj＝，j＝1、2、3。对照组暴露于j基因型的概率为，且β₁＝1。定义δ_2j＝logOR_AB，δ_3j＝logOR_BB，那么δ_1j＝0。那么每个纳入研究的似然函数形式：L_R（β，δ，y）＝。根据该公式，可得出基于纳入研究均独立的假设下的Meta分析整体的似然函数。δ_3j模拟为伴随总体均数（θ）及其方差（τ²）的正态分布的随机效应参数：δ_3j~N（θ，τ²）。δ_2j等于δ_3j与λ的乘积，那么遗传模型参数，λ为各研究间的常数，因此在模型中作为固定效应参数。由于缺乏足够的信息，很难同时估计δ_3j与λ这两个参数的一致性，因此不可能同时模拟δ_3j与λ作为随机效应。因此需要定义先验分布的参数有3个，分别为θ、τ和λ。θ采用正态分布：θ~N（0，10 000）。

1.异质性的先验分布：研究间标准差（standard deviation，τ）考虑3种分布，分别为γ分布（Gamma distribution）、半正态分布（half-normal distribution）和均匀分布（uniform distribution）。见图 1。

第一种先验分布为精度的γ分布：~Gamma（0.001，0.001）。精度为方差的倒数，研究间方差τ²即为倒γ分布（inverse-gamma distribution），这种分布可能是异质性参数应用最广泛的模糊先验分布（vague prior distribution）；但有学者提出对该分布的批评，并推荐使用标准差的先验分布，因为更有利于结果的解读^[9]。由于贝叶斯Meta分析需要先根据外部信息来定义模型参数的先验分布，关于方差或相关系数参数的先验分布是很难实现的，因此只能定义无信息先验分布（non-informative prior distribution），而任何先验分布都会影响后验分布的密度函数曲线的形状，特别是对于稀疏数据（sparse data）。此外，对定义先验分布的要求是尽可能对数据的统计推断影响较小。因此，Lambert等^[10]及Kass和Wasserman^[11]提出用“模糊先验分布”代替“无信息先验分布”这一概念。

第二种先验分布为标准差τ的标准半正态分布：τ~Half-normal（0，1），τ＞0。在x＝0（即y轴）处截断，若标准差的值超过2时，该分布给出的概率较低。第三种分布为0~2的均匀分布：τ~Uniform（0，2），该分布排除了标准差超过2的概率。

2.参数λ的先验分布：参数λ有两种β分布（Beta distribution），这两种β分布都限制在0~1之间，且这两种分布已被用于模拟比例的先验分布。见图 2。

第一种β分布的参数均定义为1：λ~β（1，1）。该分布在0~1之间均匀分布。然而当参数值λ趋近于极端值（0或1），且数据稀疏，此时该分布会将后验分布估计值推向0.5，这可能会导致研究者选择错误的遗传模型。第二种β分布的参数均定义为0.5：λ~β（0.5，0.5），与一种二项式似然的先验分布一致。当参数值λ趋近于极端值时，该分布会给予其较大的先验概率，即使遗传模型趋向于隐性或显性模型；但当遗传模型为共显性模型（即参数λ＝0.5），且数据较为稀疏时，该分布会增大参数λ的不确定性。

三、实例分析

以Kato等^[12]发表的血管紧张素原基因M235T多态性与原发性高血压发病风险相关性的Meta分析为例，见表 1。

采用OpenBugs软件计算参数λ建模：

model{

for（i in 1：7）{

p[i，1]＜-1/（1+b[i，1]+b[i，2]）

p[i，2]＜-b[i，1]/（1+b[i，1]+b[i，2]）

p[i，3]＜-b[i，2]/（1+b[i，1]+b[i，2]）

q[i，1]＜-1/（1+b[i，1]*exp（lambda*d[i]）+b[i，2]*exp（d[i]））

q[i，2]＜-b[i，1]*exp（lambda*d[i]）/

（1+b[i，1]*exp（lambda*d[i]）+b[i，2]*exp（d[i]））

q[i，3]＜-b[i，2]*exp（d[i]）/

（1+b[i，1]*exp（lambda*d[i]）+b[i，2]*exp（d[i]））

d[i]~dnorm（theta，tau2）

ncont[i，1：3]~dmulti（p[i，1：3]，tcont[i]）

ncase[i，1：3]~dmulti（q[i，1：3]，tcase[i]）

b[i，1]~dnorm（0，0.0001）

b[i，2]~dnorm（0，0.0001）

}

lambda~dbeta（1，1）

theta~dnorm（0，0.0001）

tau2~dgamma（0.001，0.001）

OR1＜-exp（theta）

OR2＜-exp（lambda*theta）

SD＜-1/sqrt（tau2）

}

list（ncase＝structure（.Data＝c（2，20，83，3，17，62，3，30，31，5，23，52，8，39，133，6，34，68，20，214，483），.Dim＝c（7，3）），ncont＝structure（.Data＝c（3，34，44，4，30，49，17，84，48，5，32，63，12，62，119，9，48，47，18，134，363），.Dim＝c（7，3）），

tcase＝c（105.000，82.000，64.000，80.000，180.000，108.000，717.000），

tcont＝c（81.000，83.000，149.000，100.000，193.000，104.000，515.000））

list（lambda＝0.5，theta＝0，tau2＝1，b＝structure（.Data＝c（0.5，0.5，0.5，0.5，0.5，0.5，0.5，0.5，0.5，0.5，0.5，0.5，0.5，0.5），.Dim＝c（7，2）））

上述命令运行后，得到Gibbs抽样图（图 3）、迭代历史图（图 4）和后验分布概率估计图（图 5）。

此外，所得各参数结果见表 2，参数λ为0.181 7，OR₁＝1.777为TT vs. MM的OR值，OR₂＝1.118为TT vs. MT的OR值。对于基因模型的选择，λ接近与0，因此，宜选择隐性基因模型来估计M235T多态性与原发性高血压的发病风险相关性。此外，采用传统Meta分析方法的结果显示：OR_{TT vs.MM}＝1.61、OR_{TT vs. MT}＝1.29，由λ计算公式，可得传统Meta分析方法所得的参数λ结果为1.248 1。与贝叶斯无基因模型法的结果相比，传统Meta分析方法所得结果可能会高估λ参数。

四、小结

在没有外部可用信息的情况下，为避免多重比较，以及不能忽略各基因型间的关联性，贝叶斯无基因模型法采用贝叶斯理论，给出3个参数的模糊先验分布，然后模拟出参数的后验分布，推算出相应的参数值，并通过参数λ来选择相应的遗传模型。虽然该方法理念较为先进，但因为贝叶斯理论的使用需要涉及到WinBUGS软件或OpenBUGS软件^[13]，而这类软件需要进行建模等复杂操作，导致实际操作起来较为复杂，可能会限制该方法的使用。此外，此方法需要先验估计参数，因此，对于参数分布的估计不同可能会造成不同的结果。

利益冲突: 无