乳腺癌是严重威胁我国女性生命健康和生活质量的首位癌症^[1]。目前，公认最为有效的乳腺癌预防策略是筛查，通常采用临床乳腺检查（Clinical breast examination，CBE）、乳腺超声检查（Ultrasonography，US）和乳腺钼靶X线检查（Mammography，MAM）等方法早期发现乳腺癌，提高患者生存期和生活质量。这3种筛查方法的联合使用产生不同的筛查模式，其成本和筛查效果存在较大差异。对不同模式进行成本效果分析，有助于从中筛选出最优的策略。上海市是我国乳腺癌高发地区^[2]。本研究基于前期开展的筛查项目，采用Markov模型，对不同筛查策略进行成本效果分析，以期为上海市乃至全国乳腺癌的预防与控制提供方法支持和科学依据。

资料与方法

本研究基于2008－2012年在上海市闵行区同期开展的乳腺癌高危人群筛查项目和乳腺癌有组织筛查项目^[3]。利用其中的成本数据、筛查方法灵敏度和特异度数据以及患者临床病理分期分布等研究结果（表 1~3），同时结合文献报道的转移概率、乳腺癌死亡率等流行病学参数，构建乳腺癌筛查的Markov模型，评价不同筛查策略下的成本效果。

1. Markov状态及模型：参照中国香港地区的相关研究^[4]，将乳腺癌的自然发展史划分为8种状态，即健康无乳腺癌、乳腺导管原位癌（Ductal carcinoma in situ，DCIS）、乳腺癌Ⅰ期、乳腺癌Ⅱ期、乳腺癌Ⅲ期、乳腺癌Ⅳ期、死于乳腺癌、死于其他疾病，具体转移过程见图 1。

确定Markov状态，然后构建乳腺癌Markov决策模型。本次模型模拟10万名女性个体，设定的起始年龄为45岁，终止年龄设定为85岁，主要是因为按照期望寿命表估算，我国居民在85岁的累计生存概率不高于10%^[5]。循环周期为1年，采用Markov队列模拟法，共模拟40年的乳腺癌进展情况。筛查频率设定为两年1次。在模型中，对照组是模拟不进行筛查时人群乳腺癌的自然发展过程，筛查组则依据决策树原理，根据设定的12种筛查模式，即3种单独使用策略（CBE、US、MAM）、4种串联策略（CBE与US、CBE与MAM、US与MAM以及三者串联）、4种并联策略（CBE与US、CBE与MAM、US与MAM以及三者并联）、1种串并联结合策略（对CBE阳性者进行US和MAM并联筛查）的灵敏度和特异度，将人群中不同个体划分为病例和非病例。

2.模型参数：本研究中，Markov模型运行所需的参数包括筛查的灵敏度和特异度、筛查和管理费用、治疗相关费用以及状态间的转移概率等。其中，由本研究获得的参数包括表 1中的筛查方案的灵敏度和特异度、表 2中的乳腺癌患者各期分布比例和筛查费用以及表 3中治疗相关的费用。

模型中的治疗成本包括住院费用、门诊费用、直接非医疗费和间接费用，见表 3。由于门诊费用、直接非医疗费用和间接费用两组间的差异无统计学意义，且由于筛查组成本数据的完整性欠佳，所以不同分期患者的上述3种成本分别取两组合并后的中位数。此外，由于筛查组缺少乳腺癌Ⅳ期患者的住院费用信息，所以参考了上海一项基于社区乳腺癌筛查研究的数据^[6]。另外，本研究模型整个运行过程中各个状态间的转移概率需要综合乳腺癌发病率、死亡率、乳腺癌分期转移概率等多项参数，见表 4。

健康效用值即生命质量权重反映了人们对于某种健康状态的偏好程度^[13]。本研究参考中国香港地区Wong等^[4]的一项研究结果，见表 5。

3.统计学分析：Markov模型运用于慢性病决策分析的原理是将所研究的疾病按照自然发展进程划分为不同的状态，设定各个状态在一定时间内相互间的转换概率，结合各状态上的成本与结局，模拟多次循环后疾病的最终费用与发展结局^[14]。本次Markov模型的构建、不同筛查模式的成本效果分析均采用TreeAge Pro 2011软件完成。模型的输出结果包括不同筛查模式下挽救的生命年（life year，LY）、质量调整生命年（quality adjusted life year，QALY）、成本、成本效果比（cost effectiveness ratio，CER）、ICER（incremental cost-effectiveness ratio，ICER），其中ICER将作为最终筛选优势策略的重要指标。最后，通过敏感性分析，评估不同因素对结果的影响大小。

结果

1.成本效果分析：当按照成本大小进行排序后，排序在后的策略与其前一策略比较即可获得增量成本、增量LY、增量QALY和ICER。如果增量效果为负值，则该策略即为绝对劣势。通过计算各筛查策略与不筛查相比的ICER，若排序在前的策略的ICER比在后的策略的ICER高，则在前的策略为扩展策略，后一策略则为优势策略。

如图 2显示，连线上有4个点为优势策略，分别为左下方黄色星形标示的不筛查，右下方红色方形标示的串并联结合模式[CBE+（US－MAM）]、右下方蓝色菱形标示的US与MAM并联模式（US－ MAM）以及最右上方菱形标示的CBE、US和MAM并联模式（CBE－US－MAM）。其中，串并联结合模式最靠近右下方，在3个方案中是最优的。

3种优势策略的增量成本、效果以及比值的情况均基于未筛查组进行计算。串并联结合模式、US与MAM并联以及CBE、US和MAM并联的成本以及获得的LY和QALY均逐渐递增。从ICER值来看，以QALY作为效果指标，若以上海地区人均GDP的2倍作为标准，即170 746元，只有串并联结合模式具有成本效果；若以人均GDP的3倍为标准，即256 119元，则串并联结合模式和US与MAM并联都在阈值之内。不论以哪个标准，串并联结合模式均是最具有成本效果的，与不筛查相比，每挽救1个LY的成本为182 526元，每增加1个QALY的成本为144 386元。见表 6。

2.敏感性分析：以最具成本效果的串并联结合筛查模式为例，分别对潜在的影响因素进行单因素敏感性分析，结果显示，该筛查模式的灵敏度对CER值影响很小（图 3），特异度对CER的影响较明显，特异度越高，CER越低（图 4）。

美国女性乳腺癌发病率远高于中国上海地区和中国平均水平，上海地区又高于全国水平。分别以中国^[1]和美国^[15]女性乳腺癌的年龄别发病率代替本研究中表 4所示的中国上海市女性年龄别发病率，输入模型。可见，发病率越高，采用串并联结合模式筛查的成本效果越好。美国女性乳腺癌发病率最高，与不筛查组相比，每增加1个QALY的成本为84 859元；全国女性乳腺发病率最低，每增加1个QALY的成本高达209 222元，将近美国的2倍（表 7）。上海地区乳腺癌发病率远超全国平均水平，在最优模式下，每增加1个QALY的成本比全国低64 836元。

为了消除不同年份货币价值不同带来的影响，采用贴现率对成本效果进行折算。结果显示，随着贴现率的上升，成本和效果均逐渐下降，但增量成本效果逐渐增加。以3倍GDP为阈值来看，当贴现率为1%~4%时，串并联结合模式都具有成本效果，而当贴现率为5%时，该模式就不具有成本效果（表 7）。

讨论

一直以来，对MAM筛查是否适用于亚洲女性存在较大的争议。一方面是因为MAM的单价较高，为CBE的近30倍；另一方面，亚洲女性的乳腺多是致密型，而MAM对该型乳腺易产生漏诊。既往大多数研究都是对单独使用MAM筛查的成本效果进行评估，并未发现这种筛查模式具有成本效果^[4]。本研究结果显示，在上海地区单独使用MAM也不具有成本效果，但是若与CBE以及US联合使用，可能成为具有较高成本效果的筛查策略。将住院费用、门诊费用、直接非医疗费用和间接费用等均纳入治疗成本，发现与不筛查相比，两年1次CBE结合对CBE阳性者进行US和MAM并联筛查，每增加1个QALY的成本为144 386元，小于2倍当地人均GDP的阈值。

国内部分地区开展的乳腺癌筛查研究同样发现，不同筛查方法的联合使用更加具有成本效果。初菁菁^[16]对广东省乳腺癌三级筛查诊断体系项目应用Markov模型进行卫生经济学评估后发现，利用CBE与US和MAM联合能够比常规筛查多获得872个LY和965个QALY。在贴现率为3%时，挽救1个LY的成本为16 175元，多增加1个QALY的成本为14 603元，以广东省2012年GDP 54 324元为阈值的话，该策略是非常具有成本效果的，值得推广。湖南省的一项“两癌”筛查研究显示^[17]，CBE、US和MAM串联方案下，每获得1个伤残调整寿命年（disability-adjusted life year，DALY）的成本为3 777元，若以50 000美元为阈值来看，该方案收益十分明显。高鹰^[5]基于“中国女性乳腺癌筛查优化方案多中心研究”和中国7个地区乳腺癌回顾性调查研究的结果，利用Markov模型构建了132种乳腺癌筛查方案并对其成本效果进行了分析，结果显示，对35~69岁女性每两年进行1次CBE、US、MAM并联是最适合我国国情和女性生理特点的乳腺癌筛查方案。与不筛查相比，挽救1个LY的成本为36 774元，每增加1个QALY的成本为90 706元，可以考虑在我国乳腺癌高发且经济较发达地区的适龄女性中进行推广。上述研究的治疗成本中仅包括住院费用和门诊费用，因此计算所得的总成本低于本研究的估计。不同地区、不同医院3种筛查方法和病理活检费用的不同也可能是造成不同研究之间成本估计差异的原因。亚洲其他国家的研究也支持不同筛查方法的联合使用。Ohnuki等^[18]在日本人群中发现，对40~49岁女性每两年1次的MAM联合每年1次的CBE最具有成本效果，每挽救1个LY的成本为2 025 100日元，在50 000美元的阈值内。

本研究单因素敏感性分析结果显示，乳腺癌发病率、筛查模式的特异度和贴现率均影响筛查模式的成本效果。随着乳腺癌发病率的升高，ICER值会降低，表明每挽救1个LY或者每增加1个QALY所需要的成本会下降，提示乳腺癌筛查适合在发病率较高的地区或人群中开展。本研究结果还显示，3种筛查方法的串、并联结合筛查模式的灵敏度对筛查成本效果的影响较小，而特异度的影响较明显，成本效果随着特异度的升高而上升。筛查灵敏度高有助于发现更多患者，降低漏诊率，但特异度会有所下降，从而增加过度诊断的可能，不仅浪费卫生资源，而且增加被检者的心理负担；而筛查特异度高意味着误诊率的降低。本研究结果提示，在启动筛查项目前，应对临床医生或者社区医生进行相应的培训或者进行定期的考核，保证检查结果的真实性，尤其是提高筛查的特异度，从而提高筛查的成本效果。此外，本研究结果还显示，筛查的ICER随着贴现率的降低而降低，即在较低的贴现率水平下，能够获得更好的成本效果。

本研究基于上海市闵行区乳腺癌筛查项目，建立了模拟上海女性人群的Markov模型，该模型中尽可能多的利用本研究中获得参数，更加贴合上海女性的乳腺癌流行病学特征和成本费用。同时提出了两年1次CBE结合对阳性者进行US和MAM并联筛查为最优策略，为选择适合上海女性乳腺癌筛查方案提供了决策依据，同时也为其他经济相对发达并且乳腺癌发病率较高地区制定乳腺癌筛查策略提供了参考。本研究仅考虑了不同方法的各种组合下的成本效果，而没有考虑筛查频率和起始年龄的不同对成本效果的影响，在以后的研究中还需要进一步分析。

利益冲突: 无