随着我国社会的发展，生活方式的改善和医疗水平的进步，人口老龄化及老年人群的健康问题日益突出。根据WHO公布的《2016世界卫生统计年鉴》，世界排名人均期望寿命最高为日本的83.7岁，而中国的人均期望寿命为76.1岁，排名全球第53位^[1]。百岁老人是比一般老年人群平均期望寿命高20余岁的长寿人群，普遍被认为是健康老龄化的模板，因而成为当今衰老和长寿研究的趋势和热点^[2]。

美国乔治亚百岁老人研究（Georgia Centenarian Study，GCS）发现，百岁老人患主要年龄相关疾病的时间比一般人群晚（Delayers）、带病生存时间更长（Survivors）或较少患重大疾病（Escapers），该发现可能为预防早期重大疾病、早衰及早死提供宝贵信息^[3]。健康老龄化，也称成功老龄化（Successful aging），是指在步入老年阶段后，依旧保持较好的活动能力和认知功能，有正常的社交和生产能力以及无重大疾病和伤残^[4]。健康老龄化被认为是应对全球社会快速老龄化的重要策略^[5-6]。且有部分研究认为，百岁老人是健康老龄化的模板，同时也是打开长寿神秘大门的钥匙^[2]。然而，目前大部分百岁老人和长寿相关研究证据来自美国、日本、丹麦、意大利等发达国家，来自我国本土百岁老年人群的证据较少^{[3, 7-9]}。同时，因样本量较少、无合适对照组、缺乏代表性和相关临床及生物标志物资料等研究设计方面原因，我国百岁老人研究尚不够系统和规范。有鉴于此，在海南省民政厅及老龄委的大力支持下，2014年6月至2016年12月间中国人民解放军总医院海南分院组建一支多学科团队对海南省18市（县）健在的百岁老人进行全样本调查，同时于2017年1－12月对具样本代表性的660例对照组高龄老人进行相同方法的调查。

对象与方法

1.基线调查：

（1）研究目的：① 调查和描述海南百岁老人疾病谱、功能状态、社会生活环境等流行病学特征及其相关影响因素；② 探讨海南百岁老人中长寿及健康老龄化相关的生物标志物及遗传背景；③ 研究海南省特殊生活方式及环境因素对健康长寿的影响及相关机制。

（2）研究设计：中国海南百岁老人队列研究（China Hainan Centenarian Cohort Study，CHCCS）为基于社区人群的全样本前瞻性百岁老人队列研究。设计方法参照了我国一些开展较早、设计规范的队列研究如广州生物库队列（Guangzhou Biobank）、中国慢性病前瞻性研究（China Kadoorie Biobank）和中国老年人口健康影响因素跟踪调查（CLHLS）^[10-12]。调查现场选取全国百岁老人密度最高的海南省，2014－2016年进行基线调查，2017－2019年进行高龄对照组及新入组者的基线调查和既往入组者的随访研究，具体研究计划及时间进度见图 1。

（3）调查对象：包括百岁老人组和高龄对照组。百岁老人组：根据海南省各市（县）民政部门及老龄委提供的2014年百岁老人名单（当年共计百岁老人1 811例），以2014年6月至2016年12月期间在世且可根据地址联系到本人或家属的海南省18市（县）1 473名百岁老人作为研究对象。入选标准：① 为调查地区常住居民户口且通过年龄核验达到100岁及以上者；② 自愿参加该研究并签署知情同意书；③ 神志清楚，能配合完成问卷访谈、健康查体及抽血检查。排除标准：① 个人身份资料不全或年龄核对中身份证与户口信息不符或未满100岁者；② 家属或本人拒绝接受调查、体检或生物样本采集者。本研究已通过中国人民解放军总医院海南分院伦理委员会审查，研究对象在参与研究前已被告知研究内容并签署知情同意书。高龄老人组：鉴于国内已有60~79岁年龄段人群流行病学基本特征和相关生理参考值的研究及数据^[13]，本研究仅设80岁及以上老年人对照组。根据2010年全国人口普查数据，按性别、年龄、地理位置和人口比例等容随机抽取具有海南省代表性的高龄老人（80~99岁年龄段）对照组，根据横断面研究样本量测算公式：N＝deff ×Z_α/2²×P（1－P）/δ²，其中效应值deff取1.5，α＝0.05，Z_0.05/2＝1.96，P为预期现患率，δ为容许误差。根据既往文献，预估80岁及以上老年人慢病患病率30%，检验效能需＞95%，本研究取97%，测得总样本量N＝593人，取整后为600人，考虑到无应答和失访率，增扩样本量10%至660人。调查对象中百岁老人和高龄老人调查人数见表 1。预计高龄老人对照组中男276人，女384人；80~89岁558人，90~99岁102人，高龄老人抽样框架见表 2。

（4）调查内容：百岁老人和高龄老人调查流程及内容均相同，主要包括基线调查的问卷访谈、体格检查、生物标本的采集和实验室检查，随访调查内容主要为生存结局、主要死因等。

问卷部分由经系统培训、说海南当地方言的护士进行一对一访谈调查。主要内容包括一般人口学资料、个人及亲属疾病史、老年综合征、心理健康状况、生活方式及习惯、家庭和社会支持、医疗卫生服务7个问题模块。其中国际通用的标准量表包括：步态采用起立行走试验量表^[14]（Timed-up-and-go test），疼痛采用数字评估量表^[15]（Numerical Rating Scale），营养采用营养风险筛查评分简表^[16]，躯体功能中分别采用Barthel量表和Lawton量表测量日常生活活动能力（Activities of daily life）和工具性日常生活活动能力^[17]（Instrumental activities of daily life），生活质量采取EQ-5D欧洲五维量表评估^[18]，认知功能采用简易精神状态量表^[19]（Mini-mental State Examination，MMSE），抑郁采用15条目老人抑郁量表^[20]（Geriatric Depression Scale-15），睡眠选择匹兹堡睡眠质量量表^[21]，其余人口学、生活方式、既往疾病史及家族疾病史等内容采用自制量表进行数据采集和评估。调查内容见表 3。

体格检查由具有5年以上工作经验的心内科、超声科、耳鼻喉科、妇产科等专科医师和护士组成的多学科团队共同完成。主要包括：① 人体测量学指标：站高、坐高、体重、腰围、臀围、小腿围（采用身高仪和软皮尺）；② 静息血压、心率各2次（Omron HEM-7200）；③ 12导联心电图（GE MAC 5500）；④ 全身超声检查（Philips CX50）；⑤ 听力及声阻抗检查（MADESEN Xeta）；⑥ 视力检查（手指测距）；⑦ 口腔检查（牙体、牙周、牙列情况，口腔黏膜及咀嚼情况）；⑧ 妇科检查（仅女性）。

生物标本主要采集血液标本、口腔黏膜标本、宫颈涂片和粪便标本，分别由5年以上工作经验的护士、口腔科医师、妇产科医师和消化科医师完成采集。血液标本采集后摇匀放入生物冷藏箱，于6 h内运至中国人民解放军总医院海南分院检验科进行实验室检测。检测项目包括血常规（红细胞计数、红细胞体积、血红蛋白、白细胞计数、中性粒细胞、单核细胞、嗜碱性粒细胞、血小板计数等）、血生化全套[总蛋白、血清白蛋白、总胆红素、ALT、AST、碱性磷酸酶（ALP）、葡萄糖、TC、TG、HDL-C、LDL-C、钙、镁、无机磷、钾、钠、铁等]、性腺功能（血清睾酮、雌二醇、黄体生成素、泌乳素、卵泡刺激素、孕酮）、骨代谢（骨钙素、β-胶原降解产物、全段甲状旁腺激素、维生素D等）、免疫全套（C反应蛋白、IgA、IgE、IgG、IgM等）、EIA法血清三项筛查（HBsAg、HCV抗体、HIV抗体）和肿瘤标志物[癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、CA125、CA19-9、绒毛膜促性腺激素等]。口腔黏膜标本、宫颈涂片和粪便标本同样按照标准操作手册于6 h内送回医院对应科室进行存储及检测。生物样本除进行上述检测外，还单独留取1管全血样本（约2 ml）保存至-80 ℃冰箱中。

2.随访调查：从基线调查2年后便对调查对象进行随访，随访频率2年1次，包括生存状况、新发疾病、主要死因和迁移等内容。随访信息主要来自政府数据和研究对象，前者根据民政部门常规工作报告形成的数据资料，从中筛出研究对象的相关随访信息（如死亡）；后者通过直接向研究对象或其家属、村医等主要联络人进行电话随访，获取相关随访事件的信息并登记，登记病种及ICD-10编码与方法学中主要疾病中的回顾性调查内容相同。两种随访方法相互补充，最终的患病及死因均需与相关医保或公安等相关信息进行核验。

3.质量控制：本研究对18个项目地区采取统一研究方案和调查流程手册，集中采购和调试所有调查器械和材料，确保调查结果的稳定性、准确性和可比性。从现场的问卷、体检数据的采集和生物标本的采样、登记、储存、运输及随访记录各个环节均进行系统规范化管理。主要内容包括：① 年龄核验：调查前要求百岁老人和对照组高龄老人出具其本人身份证、户口本，并对老人年龄和自报生肖、社会大事件时岁数进行逻辑比对；② 访谈质控：访谈调查员为经3个月系统培训、说当地方言的护士，问卷采集后由调研领队进行完整性核对和逻辑检查；③ 体检质控：体格检查由具有5年以上工作经验的心内科、超声科、耳鼻喉科、妇产科等专科医师和护士完成，在项目开始前均进行1个月的系统培训；测量仪器在调研前统一进行检查和校正；体检医师对结果进行二次复核并1周内出具体检报告；④ 实验室质控：由中心实验室和血液科负责，包括标准品测定、平行样品测定、实验室条件质控及样品抽检测定等；⑤ 数据质控：由统计学专业人员运用EpiData软件建立标准数据库。进行双人平行数据录入、逻辑检查、异常值处理等数据质控；⑥ 不应答者的追访：对不应答者10%~15%（约20~30人）将再次协调联系追访和调查，并与应答者的人口学特征、患病谱、相关危险因素等变量进行统计分析，以评估不应答对调查及分析结果的影响程度。

4.统计学分析：数据分析使用SPSS 19.0软件，本研究基线数据进行的描述性统计分析中，计量资料用x±s进行描述，采取独立样本t检验进行比较分析；计数资料采用例数和百分比表示，采取χ²检验进行比较分析。

结果

2014年2月根据海南省民政部门提供的全省登记在册的百岁老人共计1 811人。2014年6月启动预调查时，按百岁老人登记的户籍地址走访和联系到符合入选条件且健在的百岁老人为1 473例；截至2016年12月，其中的268人去世，203人拒访，1 002人同意参加本研究，应答率为83.2%（表 1）；其中应答人群与非应答人群在年龄、性别分布上差异无统计学意义（P＞0.05），见表 4。

图 2为CHCCS项目中18个市（县）百岁老人的分布情况，海南百岁老人人数排名前列的市（县）分别为海口、临高、儋州和澄迈，多为海南北部，整体百岁老人分布呈现北高南低、沿海高中部低。1 002例同意参与本研究的百岁老人中，992例完成基线调查数据（调查问卷、体格检查和知情同意），967例（97.5%）采集到血样。本文对CHCCS中2014－2016年有完整基线调查数据的722例调查对象的一般人口学特征进行了初步描述性分析。研究对象平均年龄（102.7±2.7）岁，女性占83.0%、丧偶（88.8%）、汉族（84.5%）、与家人同住（87.8%）、文盲（89.7%）和农民（81.0%）。女性百岁老人丧偶率较男性高，男性百岁老人文化程度高于女性，差异均具有统计学意义（P＜0.01）。男女性在居家类型、既往职业上分布差异无统计学意义（P＞0.05），见表 5。

讨论

本研究采用规范的研究设计，目标人群稳定，应答率及配合程度高，且迁移和失访率低。调查员的选择及培训、调查对象的年龄核验、全流程质控、发病及死亡的随访均较严格，资料的真实性和可靠性较好。

1.海南省作为本研究现场的优势：我国长寿老人逐年增多，2000－2010年，我国百岁老人总人数从17 877人增至35 954人，10年间翻了一倍。海南省百岁老人以13.40/10万的人口密度高居全国第一，紧跟其后的是广西壮族自治区和广东省，其百岁老人密度分别为6.46/10万和4.12/10万^[22]，我国百岁老人人口密度排行见图 3。海南省无论从百岁老人密度和长寿指数均为全国第一，且为独立的海岛型地域，相对封闭、户籍高龄老人的流动性较小、生活环境及条件相近；并于2014年被国际人口老龄化长寿化专家委员会授予“世界长寿岛”^[23]。因此，本研究选择海南省及全部户籍百岁老人作为研究的现场和调查对象。

2.高龄老人对照组的设置：本研究为探讨百岁老人长寿的原因及相关生物标志物，设立了80岁及以上具有相似生活背景的老年人群为对照组，在海南省东、西、南、北、中5个有地区代表性的市（县）按年龄、性别构成等容随机抽取660例高龄老人作为对照组，采用与百岁老人调查相同方法进行调查研究，较好地保证了对照组的人群代表性和对照可比性。

3.本研究基线人群特点：对CHCCS项目772例基线人群数据进行初步分析发现，女性比例超过八成，同2008－2009年中国老年人口健康影响因素跟踪调查项目（CLHLS）结果相似^[24]。同时发现女性丧偶率高于男性，提示女性寿命可能较男性长。与国外一些研究比较，海南百岁老人受教育水平较低，且既往职业大多为农民。可能受中国传统养老观念的影响和经济水平等条件的制约，99.2%的百岁老人选择居家养老，仅0.8%的百岁老人居住在养老机构，而这一比例在发达国家高达30%左右^[7-25]。

4.本研究的优势和不足：近十年来，我国陆续建立起若干前瞻性人群队列，其规模更大、研究内容也更广泛。但总体来说，基于中国人群开展的高龄及百岁老人前瞻性研究仍然较少^[26]。本研究同时采用多学科合作调查法从人口社会学、生活习惯、饮食结构、疾病谱、心理精神状态、医学影像指标、生物标志物、基因等诸多层面描述性观察和研究百岁老年人群特征，并设置具有人群代表性的海南高龄老人作为对照组，以探寻其长寿的可能原因、影响因素及相关生物标志物等。本研究存在不足：① 研究对象年龄较大，既往信息如年轻时健康水平、生活方式、发病年龄等信息采集困难，容易发生回忆偏倚或信息不全；② 百岁老人大多文化水平不高，健康意识较差，自报现患疾病情况低于实际患病比例；③ 发病及相关影响因素分析中，因较难选择合适的对照人群。故本研究除设置高龄老人对照外，同时设百岁老人内对照：将相对健康、功能状况较好与相对不健康百岁老人的人口学、社会学、生活方式、相关疾病危险因素等流行病及临床特征进行对比，以探讨影响这个特殊高龄人群健康、功能、生活质量等维度的特征及相关影响因素。

本文主要阐述了CHCCS的研究设计和描述了部分百岁老人的相关基线资料。该研究将提供大样本的长寿人群的数据资料，抢救性采集其珍稀的生物样本资源，为长寿、衰老及健康老龄化研究提供多学科交叉的技术平台和研究基地。当然人类的长寿和衰老是个复杂的自然进程，受种族及遗传背景、经济水平、生活方式、自然环境、气候条件等诸多因素影响，本研究也仅就海南百岁老人人群这一特例开展相关研究，希望通过其系列研究和数据分析，探究人群长寿及衰老的相关因素及影响机制，为我国长寿及健康老龄化提供相关基础数据和决策依据。

利益冲突: 无