女性月经初潮年龄、绝经年龄与心脑血管疾病、妇科恶性肿瘤等一系列不良健康结局有关^[1-3]。除遗传及环境等影响因素外，越来越多的研究关注胚胎在生长发育关键期经历的环境因素对青春期的初潮年龄及成人期的自然绝经年龄的影响^[4-5]。除饥荒等特殊事件及出生体重外，出生季节或月份也常被作为胚胎期环境因素的代理指标。日照时间及强度、食物供给及饮食习惯、以及室外体力活动等因素都存在一定的季节变异^[6-10]。目前此类研究较少且结论不一致^[11-16]，而基于亚洲人群的研究几近空白。本研究利用中国慢性病前瞻性研究（China Kadoorie Biobank，CKB）的基线调查数据分析出生季节对女性初潮年龄、绝经年龄及生育年限的影响。

对象与方法

1.研究对象：CKB项目于2004－2008年在5个城市和5个农村项目地区招募调查对象并完成基线调查，项目具体信息可参见文献[17]。本文以城市名称表示城市项目点，以省份名称表示农村项目点。有完整基线调查数据的女性研究对象共302 632人，剔除初潮年龄及绝经年龄缺失者44人，BMI信息缺失者2人，或初潮年龄在生理范围外（＜9岁或＞18岁）^[18]者17 401人，最终纳入285 186人进行出生季节与初潮年龄的分析。在144 917名已绝经的女性中，排除因施行子宫切除术或卵巢摘除术绝经的研究对象12 423人，存在逻辑错误的134人，最终纳入132 373人进行出生季节与绝经年龄及生育年限的分析。

2.研究内容与定义：一般人口社会学信息（出生日期、项目地区、教育程度），生活方式特征（吸烟、饮酒、膳食、体力活动）及女性生育史信息（初潮年龄、绝经年龄、是否自然绝经、妊娠次数及是否口服避孕药）通过调查员面对面询问获得。身高（身高仪）、坐高（从臀部到头颅顶部的躯干长度）、体重（TANITA TBF-300GS体质构成分析仪）等体格指标由经过统一培训的调查员采用统一工具测量获得。上述测量指标读数分别以cm或kg为单位，具体数值精确到0.1。

根据出生月份将研究对象分为春季（3、4、5月）、夏季（6、7、8月）、秋季（9、10、11月）及冬季（12、1、2月）出生组。生育年限以绝经年龄减去初潮年龄计算。腿长值以身高减坐高计算。

基线调查结束后，CKB项目于2008年抽取了约5%的研究对象进行了重复调查。重复调查中包括12 018名女性，生育史变量与基线调查的一致性良好，自报初潮年龄和绝经年龄的组内相关系数（intra-class correlation coefficients，ICC）及其95%CI分别为0.83（95%CI：0.82~0.85）和0.78（95%CI：0.76~0.81）。

3.统计学分析：本研究数据分析采用Stata 13.1软件，使用双侧检验，显著性水平为α=0.05。比较不同出生季节研究对象的社会人口学特征、生活方式等分布有无统计学差异，连续型变量采用协方差分析，分类变量采用logistic回归模型，报告调整年龄及地区后的均数或构成比。采用多元线性回归模型，在以初潮年龄为结局的分析中调整年龄及项目地区。在以绝经年龄或生育年限为结局的分析中调整年龄、地区、教育程度、婚姻状况、吸烟、饮酒、膳食摄入频率（蔬菜、水果和红肉）、体力活动及BMI，在此基础上进一步调整初潮年龄，判断初潮年龄是否为出生季节与绝经年龄间的中介因素。

为检验结果的稳健性，在初潮年龄的分析中，增加调整反映生命早期营养状况的腿长^[19-20]。在绝经年龄或生育年限的分析中增加调整腿长、妊娠次数及口服避孕药情况；或进一步排除基线时患有冠心病、中风/短暂性脑缺血发作及恶性肿瘤的研究对象重复上述分析。此外，采用似然比检验，比较有交互项模型和无交互项模型的差异，分析城市或农村地区、不同出生年代的女性出生季节与初潮年龄、绝经年龄及生育年限的关联是否存在差异。分析初潮年龄时，出生年代分为1925－1939、1940－1949、1950－1959及1960－1978年4组；分析绝经年龄及生育年限时，因出生于1960－1978年的研究对象绝经女性较少，故将最后两组合并。

结果

本研究共纳入分析285 186名女性，平均年龄（50.6±10.5）岁。表 1为调整年龄和项目地区后，不同出生季节研究对象的基本特征。与春季出生的女性相比，秋、冬季节出生的女性摄入新鲜水果更多，体力活动更少，BMI更小；夏季出生的研究对象教育程度相对较低，摄入红肉更多。

出生季节与女性初潮年龄、绝经年龄及生育年限关联的多因素分析结果见表 2。在调整了可能的混杂因素后，与春季出生的女性相比，出生于夏、秋及冬季的女性初潮年龄平均晚0.14（95%CI：0.13~0.16）、0.26（95%CI：0.24~0.27）及0.10（95%CI：0.08~0.12）岁；绝经年龄相应平均晚0.14（95%CI：0.08~0.20）、0.18（95%CI：0.12~0.24）及0.09（95%CI：0.03~0.16）岁。进一步调整初潮年龄时，关联略有减小，但差异有统计学意义。多因素调整后并未发现出生季节与生育年限间存在有统计学显著性的关联。图 1进一步展示了不同出生月份的调整后平均值，与上述结果类似，3月出生的研究对象初潮及绝经年龄较早，出生月份与生育年限间差异无统计学意义。

敏感性分析中，回归系数均未发生明显改变（结果未展示）。在亚组分析中，出生季节与初潮年龄、绝经年龄及生育年限的关联在城乡地区及不同出生年代间差异均无统计学意义（交互检验P值均＞0.05），回归系数及95%CI见图 2，3。

讨论

本研究利用覆盖我国10个地区近30万规模的女性人群调查数据分析出生季节与女性初潮年龄、绝经年龄及生育年限间的关联。结果显示，在调整了可能的影响因素后，出生于春季的女性初潮年龄及绝经年龄均更早，生育年限与出生季节无关。这种现象在农村或城市及不同出生年代的女性中相近。

既往关注出生季节与初潮年龄的研究较少，且结果多不一致^[11-16]。例如，基于英国生物银行（UK Biobank）的研究表明出生于夏季的女性初潮年龄晚0.11岁^[16]；而波兰的研究则发现出生于夏季的女性初潮年龄早0.22岁^[14]。关于绝经年龄的研究则更少。一项基于意大利医院登记系统开展的研究发现，春季出生的女性绝经年龄比秋季出生女性早0.93岁^[15]。这可能是因为日照强度、食物供给等因素随季节的变异情况与地理位置密切相关，因此不同地区发现的关联及关联强度并不一致；不同地区人口特征不一致也可能产生不同结果。

大量动物实验和人群研究表明，胚胎期神经内分泌系统的发育易受到营养不足的影响^[21]，如宫内营养不足会导致胎儿肾上腺皮质功能亢进^[22]，刺激雄激素的分泌^[23-25]，进而影响胎儿生殖系统的发育。同时胚胎期营养不足的个体在儿童期存在生长追赶现象^[26-27]，导致儿童期体重增长较快，进而使初潮年龄提前。既往研究也证实出生体重较轻的女性，其初潮年龄较早^[28-29]。但是在胚胎发育的哪个阶段营养摄入不足可能会影响女性的初潮年龄则尚未明确。本研究的结果提示在胚胎发育5个月起可能是这一效应的关键期。女性卵巢发育期为胚胎发育5个月至出生前的一段时间^[30]。而春季出生女性的卵巢发育期大约从前一年晚秋持续至第二年春季，这段时间我国大部分地区食物供给均较少^[31]，孕妇更可能营养摄入不足，与本研究发现的春季出生的女性初潮年龄更早相符。有研究表明女性在儿童期体内维生素D水平越低，初潮年龄越早^[32]，而母亲在孕期体内维生素D的水平可能会影响子代新生儿期乃至儿童期的维生素D水平^[33]。本研究纳入的女性基本上出生于20世纪30－70年代，在此期间维生素D营养补充剂尚未普及，因此其母亲怀孕期间体内的维生素D水平与紫外线暴露有着较强的相关性。在我国大部分地区，晚秋及冬季的阳光照射时间短、紫外线强度较低^[34]。出生季节与女性初潮年龄之间的关联，也可能与其母亲在孕中后期体内的维生素D含量不足有关。

本研究还发现出生于春季的女性绝经年龄更早，季节变异趋势基本与初潮年龄一致。在绝经年龄的分析中，额外调整初潮年龄，出生季节对绝经年龄的回归系数仅略微减小，提示绝经年龄早不完全是由于初潮年龄早而导致的。目前关注生命早期相关因素与绝经年龄的研究较局限，机制也不尽清楚，可能的解释是卵巢发育期胚胎营养摄入不足，或母亲体内的维生素D含量不足，可能对子代生殖系统发育过程中的某个环节产生影响，进而影响子代成年后的绝经年龄。本研究并未发现出生季节与女性生育年限有关，提示卵巢发育过程中卵细胞数量可能不受季节相关因素的影响。对此还需要进一步的研究对其内在机制进行探索。

既往关于出生季节或出生月与初潮及绝经年龄的关联研究多基于欧洲人群，在我国乃至亚洲人群中该类研究尚处于空白阶段。本研究样本量大，且选择的10个项目地点位于季节变异较大的中低纬度地区、覆盖5个城市地区和5个农村地区。本研究也有一定的局限性。首先，初潮及绝经年龄是通过研究对象自报得到的，可能存在一定的回忆偏倚。第二，本研究未收集研究对象围生期、儿童及青少年时期的家庭社会经济状况及营养摄入等信息。这主要是因为我国早年缺乏完善的围产期保健记录，同时研究对象自报信息由于相隔时间较远，可能存在较大的回忆偏倚。虽然在敏感性分析中调整了腿长这一可以反映生命早期营养状况的变量^[19-20]，结果并未发生明显改变，但仍有可能存在残余混杂。既往研究表明额外调整反映儿童期经济水平或营养条件的变量后关联值基本不变^[35]，也提示这些因素引起的混杂作用可能不大。

本研究利用CKB项目近30万女性的基线调查数据，发现出生于春季的女性初潮年龄及绝经年龄均更早。提示生命早期某些存在季节变异的因素如营养摄入等可能会影响女性生殖系统的发育，目前仍需进一步的研究对此结果进行验证及对这一关联的内在机制进行解释。因此，孕期合理饮食及保健关系到后代生殖系统的发育乃至终身健康。慢性病的预防不应局限于成年期，而应着眼于整个生命历程。

志谢: 所有参加CKB项目的队列成员和各项目地区的现场调查队调查员，感谢项目管理委员会、国家项目办公室、牛津协作中心和10个项目地区办公室的工作人员
利益冲突: 无