中华流行病学杂志  2017, Vol. 38 Issue (6): 821-827   PDF    
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2017.06.026
中华医学会主办。
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文章信息

张晓蕊, 武治国, 张文生.
Zhang Xiaorui, Wu Zhiguo, Zhang Wensheng.
中国狂犬病疫苗不良反应发生率Meta分析
Adverse reaction caused by rabies vaccine in China:a Meta-analysis
中华流行病学杂志, 2017, 38(6): 821-827
Chinese Journal of Epidemiology, 2017, 38(6): 821-827
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2017.06.026

文章历史

收稿日期: 2016-11-29
中国狂犬病疫苗不良反应发生率Meta分析
张晓蕊, 武治国, 张文生     
300011 天津市疾病预防控制中心预防医学门诊部
摘要: 目的 对中国地区狂犬病暴露后的普通人群全程接种狂犬病疫苗后不良反应发生率进行Meta分析,为开展狂犬病疫苗接种策略改进提供数据支持。 方法 计算机检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普期刊资源整合服务平台、中国生物医学文献服务系统、PubMed英文数据库和The Cochrane Library中公开发表的有关狂犬病疫苗接种后不良反应的研究文献,检索时限为2000年1月至2016年7月,根据纳入和排除标准收集资料,采用R软件对狂犬病疫苗不良反应发生率进行Meta分析。 结果 共纳入29篇文献,纳入文献无明显发表偏倚,其中总调查人数为94 222人,发生不良反应11 020例,不良反应发生率为1.04%~47.78%。狂犬病疫苗总不良反应的合并发生率为9.82%(95% CI:7.58%~12.72%),局部不良反应的合并发生率为12.05%(95% CI:9.26%~15.69%),全身不良反应的合并发生率为9.06%(95% CI:7.07%~11.61%)。液体疫苗接种不良反应合并率为32.39%(95% CI:21.88%~47.94%),冻干疫苗接种不良反应合并率为8.65%(95% CI:4.54%~16.51%),两组差异有统计学意义(P < 0.05)。 结论 狂犬病疫苗接种局部不良反应率高于全身不良反应率。液体狂犬病疫苗不良反应率高于冻干狂犬病疫苗,建议采用安全性较好的冻干狂犬病疫苗,逐步替代液体狂犬病疫苗。
关键词: 狂犬病疫苗     不良反应     Meta分析    
Adverse reaction caused by rabies vaccine in China:a Meta-analysis
Zhang Xiaorui, Wu Zhiguo, Zhang Wensheng     
Preventive Medicine Outpatient Department, Tianjin Provincial Center for Disease Control and Prevention, Tianjin 300011, China
Corresponding author: Zhang Wensheng, Email: zws.202@163.com
Abstract: Objective To conduct a Meta-analysis on the rate of adverse reaction related to rabies vaccine, so as to provide reference for rabies vaccine immunization in China. Methods We electronically searched databases including CNKI, VIP information resource integration service platform, WanFang Data, CBM, PubMed and The Cochrane Library, to collect studies on Chinese people who had received full rabies vaccination and recording all the adverse reactions, from January 2000 to July 2016. Inclusion and exclusion criteria were strictly followed. Meta-analysis for the adverse reaction rate was performed using the R software. Results A total of 29 related papers had met the inclusion criteria, with no publication bias noticed. A total number of 11 020 cases had adverse reactions, among all the 94 222 respondents, with an incidence of adverse reactions as 1.04%-47.78%. The overall incidence rate of adverse reaction was 9.82% (95%CI:7.58%-12.72%). A combined local adverse reaction rate appeared as 12.05% (95%CI:9.26%-15.69%). The systemic adverse reaction rate was 9.06% (95%CI:7.07%-11.61%). The overall adverse reaction rate on aqueous vaccine was 32.39% (95%CI:21.88%-47.94%). Combined adverse reaction rate of freeze dried vaccine appeared as 8.65% (95%CI:4.54%-16.51%). Significant differences were seen between both groups (P < 0.05). Conclusions The local adverse reaction rate caused by rabies vaccination was higher than the systemic adverse reaction rate. The adverse reaction rate of aqueous rabies vaccine was higher than that of freeze dried rabies vaccine. Our results suggested that the aqueous vaccine should gradually be eliminated.
Key words: Rabies vaccine     Adverse reaction     Meta-analysis    

狂犬病是由狂犬病毒引起的一种人兽共患病,病死率高达100%。狂犬病疫苗接种数量大,因此有必要对狂犬病疫苗接种的不良反应进行分析。本研究对国内发表的有关狂犬病疫苗不良反应率的文献进行Meta分析,以了解国内狂犬病疫苗不良反应发生情况。

资料与方法

1.文献检索策略:计算机检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普期刊资源整合服务平台、中国生物医学文献服务系统、PubMed和The Cochrane Library中公开发表的有关狂犬病疫苗接种后不良反应的研究文献,检索时限为2000年1月至2016年7月,中文检索主题词为“狂犬疫苗”或“狂犬病疫苗”、“不良反应”、“不良反应发生率”或“安全性”,英文检索词包括“rabies post exposure”、“rabies vaccine”、“rabies vaccination”、“vaccine safety”、“adverse reactions”,同时辅以文献追溯法收集更多相关文献。

2.文献筛选与资料提取:由两位研究者根据纳入排除标准独立筛选文献、提取资料及质量评价并交叉核对,如遇分歧,交由第三位研究者裁决。初步筛选后排除明显不符合要求的文献。对可能符合纳入标准的文献进一步阅读全文进行复筛,以确定是否纳入。

采用Excel软件建立资料提取表,具体提取信息:① 纳入研究的基本信息,包括题目、作者、发表年份、研究地点、研究时段等;② 研究的样本量、研究对象的性别、年龄;使用的疫苗种类、接种剂型、接种程序等;③ 质量评价的关键要素;④ 研究关注的结局指标:不良反应发生例数、不良反应率等。纳入研究采用Cochrane系统评价员手册5. 1. 0的偏倚风险评估工具[1]及MOOSE指南[2]进行质量评价。

3.纳入与排除标准:纳入标准:① 国内狂犬病疫苗接种不良反应的相关文献和报道;② 接种对象为狂犬病二级及以上暴露人群。排除标准:① 综述、系统评价等二次文献或三次文献;② 未全程免疫接种;③ 动物实验;④ 相同作者对同一人群的重复研究,对重复报告者,取资料最完整的文献;⑤ 研究时段不在研究范围内;⑥ 非接种狂犬病疫苗所致的不良反应;⑦ 无明确表明不良反应例数的研究。

4.统计学分析:采用R软件中的Meta程序包对率进行合并,并绘制森林图和漏斗图。采用I2Q检验评估纳入研究间的异质性,若I2<50%,P≥0.05表明研究间的异质性可以接受,采用固定效应模型;若I2≥50%,P<0.05表明研究间有异质性较大,采用随机效应模型[3]。异质性较大时进行亚组分析,找出异质性来源,采用Egger检验来确定纳入文献是否存在发表偏倚,当P>0.05时认为不存在发表偏倚。应用SPSS 17.0统计软件对亚组分析中的数据进行分析,采用Wilcoxon秩和检验及Kruskal-Wallis H检验方法,以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1.纳入文献的基本情况:根据纳入和排除标准进行剔除,最终纳入文献29篇[4-32],覆盖了中国大陆地区15个省(自治区、直辖市),其中调查人数为94 222人,发生不良反应11 020例,不良反应发生率为1.04%~47.78%。纳入Meta分析文献的基本情况见表 1

表 1 纳入文献的基本特征

2.不良反应发生率Meta分析:

(1)总不良反应(局部反应或全身反应)发生率:纳入的29个研究均报告了狂犬病疫苗接种后不良反应的发生情况,异质性检验结果显示,I2=99.4%,P<0.05,因此采用随机效应模型进行数据合并,合并后总不良反应发生率为9.82%(95%CI:7.58%~12.72%),见图 1

图 1 狂犬病疫苗接种的总不良反应发生率的Meta分析

(2)局部不良反应发生率:在纳入的29篇文献中有14个研究报道了接种狂犬病疫苗的局部不良反应,异质性检验结果显示,I2=97.7%,P<0.05,因此采用随机效应模型进行数据合并。局部不良反应的合并发生率为12.05%(95%CI:9.26%~15.69%),见图 2

图 2 狂犬病疫苗接种的局部不良反应发生率的Meta分析

(3)全身不良反应发生率:上述14个研究同样报道了接种狂犬病疫苗的全身不良反应情况,异质性检验结果显示,I2=96.2%,P<0.05,因此采用随机效应模型进行数据合并。全身不良反应的合并发生率为9.06%(95%CI:7.07%~11.61%),见图 3

图 3 狂犬病疫苗接种的全身不良反应发生率的Meta分析

3.亚组分析:按地区分布、研究时段、疫苗厂家、疫苗种类、疫苗剂型、接种程序进行亚组分析,统计学检验结果显示,我国不同地区(P=0.215)、不同时段(P=0.212)、不同疫苗厂家(P=0.229)、不同疫苗种类(P=0.458)、不同接种程序(P=0.589)之间不良反应率差异无统计学意义。液体疫苗接种不良反应合并率为32.39%(95%CI:21.88%~47.94%),冻干疫苗接种不良反应合并率为8.65%(95%CI:4.54%~16.51%),经统计学检验,P=0.017,两组差异有统计学意义,故可认为液体狂犬病疫苗接种不良反应发生率高于冻干狂犬病疫苗,见表 2

表 2 狂犬疫苗接种不同亚组间不良反应率分析

4.发表偏倚分析:Egger检验显示,总不良反应率(P=0.057)、局部不良反应率(P=0.907)和全身不良反应率(P=0.232)均无发表偏倚。总不良反应、局部不良反应、全身不良反应发生率漏斗图见图 4~6,图形较为对称,显示无明显发表偏倚。

图 4 狂犬疫苗接种的总不良反应发生率漏斗图
图 5 狂犬疫苗接种的局部不良反应发生率漏斗图
图 6 狂犬疫苗接种的全身不良反应发生率漏斗图
讨论

狂犬病疫苗接种后常见的不良反应有注射部位红肿疼痛、瘙痒、硬结、脓胞、溃疡等局部反应,全身乏力、头痛、发热、皮疹及胃肠功能紊乱等全身反应,严重者甚至出现血管神经水肿、过敏性紫癜、休克等异常反应。为全面认识狂犬病疫苗接种后不良反应发生的实际水平,本研究采用Meta分析方法,对2000-2016年间我国狂犬病疫苗接种后出现不良反应的文献进行了定量系统分析。结果显示,总不良反应率为9.82%,局部不良反应率为12.05%,全身不良反应率为9.06%,局部不良反应率高于全身不良反应率。

亚组分析的结果显示,我国中部地区不良反应率最低,东部及西部地区均高于中部地区,而东部地区最高,但经过统计学检验地区差异无统计学意义(P>0.05)。国产疫苗不良反应率高于进口疫苗,但二者差异无统计学意义(P>0.05),这与徐鹏和王翼飞[15]的研究结果不一致。研究结果显示,2000-2004年狂犬病接种不良反应率较低,随后不良反应率有升高趋势,近年来略有下降,但经检验,差异无统计学意义。出现这种结果的可能原因:随着近年来医疗水平的提高和健康宣传教育的普及,人们对疫苗接种的认知水平不断增强,医疗监测系统逐步完善,不良反应上报率的升高可能导致不良反应发生率的增大,随着狂犬病疫苗的生产工艺和质量标准的提升,可能使不良反应发生率略有下降。鸡胚细胞疫苗不良反应率最高,但Vero细胞疫苗及地鼠肾细胞疫苗差异不明显,经统计学检验差异无统计学意义(P>0.05)。这与梁毅航[28]的研究结论一致,但与刘芳兰等[17-18]的研究不一致。2-1-1法和五针法两种接种程序下的不良反应率相差不大,且经检验差异无统计学意义(P>0.05)。这与陈友宝等[8]、刘晓彬等[16]的研究结果一致。液体狂犬病疫苗的不良反应率高达32.39%,而冻干疫苗不良反应率仅为8.65%,液体疫苗不良反应率远远高于冻干疫苗,经检验两者差异有统计学意义(P<0.05),这与赵策明[21]、谭吉萍等[22]、梁红[26]的研究结果一致。这可能与液体疫苗稳定性相对较差有关,冻干疫苗由于不含有Al(OH)3吸附剂,所以相对液体疫苗更稳定,保质期更长。冻干狂犬病疫苗用β-丙内酯代替甲醛灭活,因此可以减少注射时产生局部刺激,减少注射后不良反应的产生。

本研究存在一定局限性。首先,纳入文献发表时间跨度较大,研究对象及狂犬病疫苗特征存在一定差异,导致文献合并分析时异质性较高。其次,纳入研究的文献研究对象为二级及以上暴露人群,有一部分三级暴露的伤者在接种狂犬病疫苗同时注射了抗狂犬病免疫球蛋白,所以无法得知不良反应是否是疫苗所致。本研究由于某些局限性使结果解释受到一定限制,但合并效应量可在一定程度上反映我国狂犬病疫苗接种后不良反应发生的实际水平,具有一定的临床参考价值。

综上所述,我国狂犬病疫苗不良反应率与地区分布、疫苗厂家、疫苗种类、接种程序无关,不良反应率在时间上的差异无统计学意义。液体狂犬病疫苗不良反应率高于冻干狂犬病疫苗,建议采用安全性较好的冻干狂犬病疫苗,逐步替代液体狂犬病疫苗。


利益冲突:
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