HBV感染是发生肝脏疾病的主要原因之一，HBsAg通常被认为是HBV感染的主要血清学标志物。但不容忽视的是，有时商品化试剂盒不能检测到患者血清中的HBsAg，却可以在其肝脏或血液中检测到HBV的DNA，这就被称之为隐匿性HBV感染（occult hepatitis B virus infection，OBI）^[1-2]。OBI患者的血清通常与大多数敏感的HBsAg检测试剂缺乏反应性，与HBsAg阳性的慢性乙型肝炎（乙肝）患者相比，往往呈现较低的病毒DNA水平。Wong等^[3]研究了40例OBI患者和40例慢性乙肝患者肝内HBV复制状态，发现OBI患者的肝内总HBV的DNA低于慢性乙肝患者（P＜0.000 1），这提示OBI患者往往具有低肝内HBV复制。有些OBI患者曾经有过慢性乙肝史，有些追溯不到既往HBV显性感染。

基于血清中抗-HBc和抗-HBs的检测结果，OBI可被分为血清学阳性和阴性两类。前者表现为抗-HBc阳性同时抗-HBs可为阳性也可为阴性；后者表现为抗-HBc和抗-HBs均为阴性^[4]。多数OBI者携带有抗-HBc，但也存在除了HBV的DNA外检测不到任何血清学标志物的感染者。OBI是世界性的公共卫生问题之一，HBV的隐匿感染不仅可以造成临床诊断失误和肝脏损害的加剧^[5]，还会因为献血者中OBI造成血液污染而影响血液安全^[6]。

1. OBI的发生机制：随着人们对OBI的认识和关注，有关其发生机制尚未完全阐明，但已经提出了许多免疫致病机制来解释导致其发生的原因。① 许多研究揭示了S基因突变与不同基因型OBI的相关性^[7-9]。S基因突变引起OBI的机制有两点，一是HBsAg检测试剂盒中特异性抗体识别的靶位点一般在S抗原的主要疏水性区域（MHR），此区域的突变可导致抗原决定簇构象的改变或者抗原蛋白的修饰，从而导致检测抗体结合的失败^[10]。尤其是MHR中“α”决定簇的突变，如G145R、Q129R和M133T，均可导致蛋白构象的改变。二是HBV基因组突变可以通过减少HBsAg的表达和分泌降低血清中HBsAg的产物量^[11-12]，因循环中HBsAg水平低于检测限而导致检测失败。② 血清中HBsAg和抗-HBs免疫复合物的形成可以隐藏HBsAg，导致无法检测到HBsAg的存在^[2]。③ 如果同时感染了HCV或丁型肝炎病毒（HDV），由于病毒的干扰，HBV的复制会受到抑制，导致OBI的发生^[13]。④ 有时患者本身的原因如免疫系统的原因也会造成HBV复制的下调，导致HBsAg检测的失败^[14]。

S基因突变一般被认为是导致OBI的主要因素。研究发现前S基因（preS）和S基因的一些新突变位点，比如，preS1 nt 3 014~3 198缺失突变、preS1 nt 3 046~3 177缺失突变、s115-116 “INGTST”的插入突变等会减少HBsAg合成水平或降低抗体结合的能力从而导致OBI的发生^[15]。但也有研究发现有些OBI标本中未发现S基因突变，提示在这些标本中，相比于S基因突变可能需要寻找其他更主要的导致OBI发生的因素^[16]。有研究认为S蛋白突变可能不会在OBI发病机制中发挥主要作用^[17]。总之，OBI的发生在不同个体中可能存在不同的机制，也可能在同一个体中存在多种因素共同作用导致OBI的发生，其发生机制还有待于进一步研究。

2.不同人群OBI发生率：OBI在不同国家和地区、不同人群中流行程度不同。除了在高危人群中的研究报道之外，目前在献血者、健康人群中研究报道OBI的也越来越多。在HBV流行度高的国家和地区，相关研究报道较多。

（1）献血者中OBI发生率：中国是HBV高流行地区，献血者中HBV流行率约为1.1%~3.1%^[18]。持续疫苗接种计划、无偿献血制度的制定发展和血液筛检技术的进步已经使献血者中HBV感染情况明显好转，但OBI的存在却威胁着输血安全，多个国家和地区在献血者中发现OBI^[19-24]。Liu等^[18]利用Meta分析发现在中国571 227名献血者中OBI的发生率约为0.094%。OBI在中国无偿献血人群中的比率高于阿根廷、印度、伊朗等国，但低于非洲国家（表 1）。在HBV非流行区，献血者OBI发生率相对较低，如在苏格兰1989－2011年7 925 259名献血者中仅检测到5名OBI^[25]。Stramer等^[26]报道在美国3 700 000名献血者中，OBI发生率仅为0.000 2%。Ye等^[27]研究了抗-HBc阳性的健康献血者（表 1），其中发现14例OBI，在抗-HBc阳性的健康人群中存在相对高的OBI发生率。值得注意的是，这14例OBI使用血站常规核酸扩增检测技术（NAT）检测结果为阴性。所以在中国抗-HBc阳性率较高的HBV高流行区，需要敏感度更高的NAT来提高血液安全。定期无偿献血者可能会减少OBI的潜在危险，Abbasi等^[28]在184名定期献血者中没有发现OBI（表 1），这可能与定期血液检测排除转为显性感染的OBI有关。

（2）乙肝疫苗免疫人群中OBI发生率：我国新生儿乙肝疫苗接种计划自1992年在全国实施，有效降低了HBV感染率。但是接种乙肝疫苗并不能完全杜绝HBV感染，Ni等^[29]报道中国台湾地区1984年7月开始接种乙肝疫苗，HBsAg血清学阳性率由未接种疫苗时的6.7%降至0.5%；接种乙肝疫苗后HBsAg仍为阳性的感染者中77%的母亲为HBV感染者。这项研究对4 605名接种过疫苗的健康人进行研究，显示OBI约为0.13%（表 2）。其他国家和地区的报道也显示尽管接受过乙肝疫苗的接种，这些人群中还是存在OBI^{[16, 30-31]}。部分HBsAg阳性母亲所生婴儿免疫阻断后虽然HBsAg阴性且符合目前HBV母婴阻断成功的标准，但其血清中HBV的DNA检测阳性，提示这些婴儿免疫阻断后存在OBI^[32]。国内一项研究显示，母亲如果是HBsAg阳性，即便是新生儿接受了针对HBV的主动和被动免疫，在7月龄时还是可检测到OBI，发生率高达20%^[33]（表 2）。该研究发现新生儿体内HBV与母亲HBV具有同源性，但没有发现G145R突变，随着年龄的增长，监测到3岁时，31例都在某个时间点发生了HBV-DNA消失，但有6例出现了反弹。鉴于乙肝疫苗免疫产生的抗-S抗原在HBV高流行区不能完全预防OBI的发生，开发针对S抗原以外更多抗原位点的疫苗可改善这种状况^[31]。另外，不同个体对乙肝疫苗的反应水平不同，疫苗无反应性相关因素之一可能是当前或过去的HBV感染的存在。无论是HBV显性感染还是OBI都可导致乙肝疫苗的无反应性或低反应性的病例出现。

（3）HCV感染者中OBI发生率：OBI在HCV阳性者中的发生率显著高于HCV阴性者^[34]。在慢性丙型肝炎（丙肝）患者中，近1/3病例中发现了OBI，可能与HCV干扰HBV复制而导致OBI发生有关，HCV核心蛋白可通过与HBX蛋白和聚合酶之间的作用抑制HBV基因表达和复制^[13]。OBI会加重慢性丙肝患者的肝损伤和肝细胞癌（HCC）的进展^[35]。不同研究报道慢性HCV感染者中OBI的发生率不同（表 3），3项研究表明OBI发生率均大于25%^[36-38]，在另一项研究中OBI发生率相对较低^[39]，但在HCV感染的HCC患者中，OBI发生率都在40%以上^[40-41]，明显高于慢性HCV感染者。一般认为，OBI与HCV感染的HCC发生有相关性，OBI在HCV感染的HCC患者中的比例明显高于未感染HCV的HCC患者^[2]。

（4）HIV感染者中OBI发生率：多数HIV感染者因感染途径的原因，会增加HBV感染的概率，而其中发生OBI的比率也有不同国家的研究报道。智利的研究对象中未检测到OBI^[42]，但是其他研究都在HIV感染者中检测到OBI^[43-44]，2项研究报道OBI发生率为4%左右，另外4项研究中OBI发生率较高，约15%~48%^{[10, 45-47]}（表 4）。健康成年人接种乙肝疫苗具有良好的免疫效果，HIV感染者、注射吸毒者、慢性肝病患者等高危人群接种乙肝疫苗的安全性已被证实，但其免疫效果低于健康成年人^[48]，这可能是HIV感染者中OBI发生率相对较高的原因之一。

（5）其他人群中OBI发生率：免疫力受影响的人群或易感人群，如白血病患者、肿瘤患者、肺结核患者、静脉吸毒者、血液透析患者等，都有关于OBI发生率的研究报道。注射吸毒者中OBI发生率较高^[49]，肺结核患者中OBI发生率相对较低^[50]，肿瘤患者中OBI发生率相对较高^{[5, 51-52]}，血液透析患者中OBI发生率在3%~8%^[53-54]，白血病患者中OBI发生率明显高于骨折的对照组（10.5%比2.9%，P＜0.001）^[51]。Baghbanian等^[52]研究发现OBI在血液肿瘤患者中的发生率比在实体瘤患者中稍高（4.8%比4.3%）。见表 5。

3. OBI传播：由于OBI患者常规HBsAg筛查呈阴性而容易被忽视，其是否存在HBV传播可能性更应该引起注意。多数OBI患者血液中病毒载量很低，OBI病原体可以传播给免疫抑制患者，但是通过输血、母婴传播、医源性途径等能否将OBI病原体传播给免疫力正常的受血者、新生儿或患者尚无定论，有待进一步研究。

OBI献血者能否将HBV传播给受血者一直是关注的焦点。Bouike等^[55]研究表明，虽然OBI献血者中HBV的DNA水平很低，但是HBV还是通过输血传染给了受血者。有研究表明带有抗-HBs的OBI患者血液可能不具有传染性，而仅含有抗-HBc或除DNA外没有其他血清学标志物的OBI患者血液具有传染性^[56]。Lieshout-Krikke等^[57]对接受OBI献血者血液的受血者进行回顾性研究，传播概率为5%。在HBV高流行区献血者中OBI发生率虽然高，但中国香港和台湾地区的两项研究表明接受OBI献血者血液成分的受血者虽然存在个别输血途径感染，但传播的可能性极小^[58-59]。OBI献血者的血制品虽然存在通过血液传播HBV的危险性，但这种危险性与抗-HBs存在与否以及输入的血浆量有关。

OBI是否可以通过母婴传播使婴儿发生HBV感染，尚无研究报道。目前的研究只是显示个别HBsAg阳性母亲可以导致接受过免疫阻断的新生儿发生OBI^[32-33]，但缺乏OBI母亲孕产过程中母婴垂直传播的研究报道。

一项关于OBI患者和其子的研究报道，OBI可能通过紧密接触传播HBV。尽管OBI患者的孩子进行了乙肝疫苗注射，但还是发生了HBV感染，经过HBV序列比对发现父亲体内的HBV是其子HBV感染的来源，表明OBI可能通过密切接触传播，并表现为显性感染^[60]。

通过输血、器官移植和血液透析传播OBI的重要性已被广泛认可，OBI传播可能性与被感染者接触的病毒含量及其免疫状态有关。由表 3~5可见因未检出HBsAg而认定为无HBV感染的OBI患者，在就诊过程中是有可能通过医源性途径传播HBV的。因此，提高OBI的检出率和寻找预防OBI患者传播HBV的方法应引起关注。

综上所述，OBI影响临床诊断和血液安全，与肝损伤严重程度有一定相关性。OBI不仅存在于HCV、HIV感染者及肿瘤、透析患者等人群中，也在健康人群中存在并有传播的可能性。因此，OBI需进一步引起大家的关注，研究更加敏感的HBV检测方法以减少HBV的漏检，研发HBV新疫苗以减少OBI的发生，都将对预防OBI起到积极作用。

利益冲突: 无