手足口病是由肠道病毒（EV）引起的儿童常见传染病，部分病例可发生神经系统等严重并发症，甚至死亡^[1]。自2007年在山东^[2]、2008年在安徽^[3]发生EV71引起的严重的手足口病暴发疫情后，2008年5月2日，卫生部将手足口病列入《中华人民共和国传染病防治法》丙类传染病进行管理。2008年至今手足口病在我国持续流行，以疫情早期的重症率和病死率最高，因我国疫情早期对手足口病并发症严重性的评估方法研究较少，因而对全国手足口病严重程度缺乏全面的了解。为此，我们开展了一次回顾性调查，了解我国手足口病疫情流行“早期阶段”的并发症发生率、后遗症发生率及病死率，分析临床分期与临床结局的关联性，探讨建立我国手足口病并发症严重程度的统一评估方法，为今后比较不同时间、不同地区手足口病并发症的严重程度、指导制定临床诊断、报告及治疗环节的干预措施，降低疾病负担提供依据。

1.病例选择：调查病例来源于“全国传染病信息报告管理系统”报告的手足口病重症病例。手足口病重症病例诊断按卫生部颁布的《手足口病诊疗指南》（2010版）的病例诊断标准执行。

样本量计算公式为：

其中，π为诊断符合率，δ为容许误差。根据预调查的结果重症病例诊断符合率为66%，按照α＝0.05水平，δ＝4%，估算样本量应为538例，失访率按10%考虑，样本量增加至582例。估计区（县）级医院的重症诊断符合率比省市医院低再增加抽样数量，最后确定调查样本量至少645例。

按照地理位置、经济水平、疫情高发等选择浙江、四川、云南、山东、河南5省为调查地区，各省对2011年1－5月报告的所有手足口病重症病例按省、市、县医院排序，用等容量随机抽样方法抽出调查病例。

2.病例调查：采用回顾性调查方法，调查员经统一培训，现场查看每例手足口病重症病例住院病案，并与主治医生进行沟通，调查问卷由流行病学人员与临床医生共同制定，包括病例人口学信息、发病就诊信息、临床表现、治疗和临床结局、实验室采样检测结果、治疗费用等。临床分期标准按照卫生部手足口病临床专家组制定的《肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识》（2011年版）^[4]关于并发症临床分期标准执行：第2期为神经系统受累期、第3期为心肺功能衰竭前期、第4期为心肺功能衰竭。将调查病例的临床表现进行比对，确定其临床分期。后遗症按医生诊断记录为准。

3.统计学分析：使用EpiData 3.02软件建立数据库，将调查问卷采用双录法输入数据库。采用SPSS 18.0软件进行数据统计分析。计数资料以率/构成比进行统计，对构成比、病死率、病原学检测阳性率均用χ²检验进行统计学比较，采用趋势χ²检验，比较各组构成比趋势。多因素分析采用logistic回归分析，进入标准为0.05，排除标准为0.10。研究分析中，P值均取双侧概率，检验水准α＝0.05。

1.病例基本特征：共调查重症病例657例，标本采集例数占重症病例数的61.0%（401/657），实验室确诊病例占重症病例数的54.3%（357/657）。EV检测阳性率占标本采集例数的89.0%（357/401），其中，EV71阳性数326例，柯萨奇病毒A组16型（Cox A16）阳性数6例，其他EV阳性数25例，分别占实验室确诊阳性数的91.3%（326/357）、1.7%（6/357）、7.0%（25/357）。其中河南286例、山东145例、云南166例、浙江30例、四川30例。病例年龄范围0~10岁，1~岁组病例所占比例最高（244例，37.1%），其次为2~岁组（29.1%），男女性别比为1.8 : 1。散居儿童为主（86.5%），农村病例占75.3%。见表 1。

表 1 手足口病重症病例基本特征、病原诊断、临床分期情况

表选项

2.病例基本特征与临床分期构成的关系：657例病例中，第2期病例542例，占82.5%（95%CI：79.4%~85.3%），3期病例99例，占15.1%（95%CI：12.4%~18.0%），4期病例16例，占2.4%（95%CI：1.4%~3.9%）。各年龄组分期构成差异有统计学意义（χ²＝22.632，P＝0.012），经趋势检验，0~5岁组比较，2期比例随年龄的增加而增加（χ²＝13.47，P＝0.000），3期比例随年龄的增加而减少（χ²＝10.58，P＝0.001），4期比例无明显变化趋势（χ²＝2.52，P＝0.134）。不同性别、民族、职业、居住地的病例临床分期构成比差异均无统计学意义。临床诊断病例和确诊病例的临床分期构成差异无统计学意义（χ²＝0.923，P＝0.630），比较不同病毒型别的分期构成差异均无统计学意义（χ²＝1.329，P＝0.868）。5个省病例分期的构成比较差异也有统计学意义（χ²＝41.481，P＝0.000），两两比较结果显示，浙江、四川和云南省的病例临床分期构成差异无统计学意义，而河南省除了与浙江省外，与其余4省分期构成比均差异有统计学意义，山东省与云南省临床分期比例差异也有统计学意义。见表 1。

3.后遗症发生率：11例病例出院时有后遗症，发生率为1.7%（95%CI：0.9%~3.0%）。其中1岁组5例，2岁组5例，3岁组1例。主要临床表现：神经系统症状/体征9例（81.8%），呼吸系统表现2例（18.2%），以2期病例数最多（6例），其次为4期病例（3例）。呼吸系统后遗症病例中，2期（呼吸音粗、双肺痰鸣音）和4期（自主呼吸不规则，晚间入睡时无自主呼吸）病例各1例。神经系统后遗症病例中，2期5例（癫痫1例，双侧胫腓神经受损1例，体温不稳定、浅昏迷、四肢活动差1例，易惊1例，肢体抖动、精神差1例），3期2例（双眼内视1例，右下肢瘫痪1例），4期2例（四肢无自主运动1例，四肢肌力低1例）。

各分期病例的后遗症率差异有统计学意义（χ²＝12.960，P＝0.001），4期病例最高，达21.4%（95%CI：4.7%~50.1%），其次3期达2.1%（95%CI：0.3%~7.4%），2期为1.1%（95%CI：0.4%~2.4%）。河南3例、山东5例、云南2例、四川1例，后遗症发生率分别为1.1%、3.5%、1.2%、0和3.3%，经比较差异无统计学意义（χ²＝4.358，P＝0.311）。见表 2。

表 2 手足口病重症病例临床分期与后遗症及死亡统计

表选项

以后遗症（1＝有，0＝无）为因变量，选择临床分期、年龄组、省份为自变量进行多因素logistic回归分析，基于Wald前进法，模型似然比检验成立，结果显示临床分期是后遗症的危险因素，其中4期比2期病例后遗症发生危险高20.62倍[OR值（95%CI）：20.62（4.64~91.57）]，3期病例比2期病例后遗症发生危险无统计学意义[OR值（95%CI）：1.84（0.34~9.26）]。

4.重症病死率：共有8例病例死亡，病死率为1.2%（8/657，95%CI：0.6%~2.3%）。其中1岁组3例，2岁组2例，3岁组3例，全部为男性。各年龄组、职业、性别、居住地重症病死率差异均无统计学意义。河南、山东、云南、浙江和四川省病死率分别为1.4%、0.7%、1.2%、0和3.3%，经比较差异无统计学意义（χ²＝2.128，P＝0.669）。见表 1。

4期病死率最高，为12.5%（95%CI：1.6%~38.4%），3期为4.0%（95%CI：1.1%~10.0%），2期为0.4%（95%CI：0.04%~1.3%），3期病死率差异有统计学意义（χ²＝16.850，P＝0.001）。见表 2。

以死亡（1＝是，0＝否）为因变量，选择临床分期、年龄组、省份为自变量进行多因素logistic回归分析，基于Wald前进法，模型似然比检验成立，结果显示临床分期是死亡的危险因素，4期比2期病例死亡的危险高38.57倍[OR值（95%CI）：38.57（5.06~293.84）]，3期病例比2期病例死亡的危险高11.37倍[OR值（95%CI）：11.37（2.05~62.94）]。

1997年在马来西亚^[5]、1998年在我国台湾地区^[6]发生EV71引起的严重的暴发疫情，其中台湾地区手足口病重症病死率高达19.3%（78/405）。随着对EV71的神经源性肺水肿致病机制研究的深入以及临床实践的总结，我国台湾地区制定了手足口病临床分期及管理指南，病死率从19%降低至3%以下^[7]。2011年，WHO西太区参考各国和地区的经验，编写了“A Guide to Clinical Management and Public Health Response for Hand，Foot and Mouth Disease（HFMD）”，提出了EV71手足口病并发症5个临床分期及分期管理策略^[8]。2011年我国卫生部专家组参照WHO的指南，发布了《肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识》（2011年版）^[4]，将EV71手足口病分为5期进行管理。EV71是手足口病重症和死亡的危险因素^[9]，尽管指南和共识中临床分期是针对EV71病例，但是，非EV71的其他肠道病毒也可引起重症甚至死亡，近年有所增加。河南省报道2014年手足口病重症病例中Cox A10所占比例加大，且感染后亦可致心肺功能衰竭，EV71和Cox A10感染致心肺功能衰竭发生率和致死率的差异无统计学意义^[10]，提示非EV71感染病例也会出现心肺功能衰竭的并发症。本调查非EV71感染在2、3期病例中可见；不同病毒型别的临床分期构成差异尚无统计学意义，综合分析认为，现行临床分期标准可用于EV71及非EV71病原导致的手足口病重症病例的评估。

本次调查的2011年重症病例以2期为主（占82.5%），低于上海地区2009、2010年重症病例2期比例（93.7%、98.5%）^[11]。本调查3期的比例（15.0%）分别高于上海地区2009年的6.3%和2010年的1.5%^[11]，可能原因为上海地区进行分期诊断研究时间早于2011年版临床诊断专家共识发布的时间，两标准存在差异，进而显示建立我国统一的临床严重性评价标准的必要性。临床4期病例病死率最高，为12.5%，但低于1998年我国台湾地区EV71重症病例病死率（19.3%）^[6]。多因素分析显示，3期、4期病例引起死亡的风险明显高于2期病例，4期病例出现后遗症的风险也明显高于2期病例，表明临床分期与临床不良结局有关联性。

本调查发现不同省份间病例临床分期有明显差异，但5个省的重症病例病死率、后遗症发生率差异并无统计学意义，提示地区间医疗救治水平的高低对临床结局会有所影响，即有效的临床干预可能减少不良临床结局。而性别、职业、病原类型的不同对临床分期构成的差异无显著影响，这与上海地区的研究结果一致^[11]。

本次调查得出了我国手足口病疫情早期阶段的重症病例临床分期构成比、后遗症发生率和死亡率，临床3期、4期病例后遗症发生率和病死率较高，亟需加强对手足口病高发地区医疗救治技术的指导，同时应提高重症病例早期诊断能力和用药的规范性。目前我国手足口病病例评分标准尚未建立，因此，可将《肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识》中的临床分期标准用于手足口病重症病例的评估。