乳腺癌已成为全球女性发病与死亡首位恶性肿瘤，并造成伤残调整生命年（DALY）逐年加重^[1]。2015年乳腺癌位列我国女性肿瘤发病首位，其新发和死亡分别达到26.9万例和7.0万例^[2]。自20世纪80年代全球多国相继开展以钼靶为主的乳腺癌筛查项目，证实可降低乳腺癌的死亡率，但存在假阳性及过度诊断等危害^[3-5]。另一方面，基于模型的经济学评价广泛开展，其结果也逐渐用于决策参考^[6]。但不同国家其疾病负担及卫生资源存在较大差异^[7]，筛查项目的经济学评价结果不尽相同^[8]，因此，亟需开展我国人群特异性的乳腺癌筛查卫生经济学评价。近年来我国也启动了乳腺癌筛查项目^[9-10]。但不同筛查项目其目标人群、筛查起止年龄、筛查技术等存在差别，何种筛查方案最适宜我国女性，更符合成本效果原则尚不能确定。尽管我国乳腺癌筛查的经济学评价结果也有报道^[11]，但缺少证据整合及系统评价。因此，本文拟通过系统综述，对我国内地乳腺癌筛查的卫生经济学研究进行检索归纳，对研究基本信息、人群项目参与率及检出率、模型研究方法学、经济学评价方法与结果以及报告质量等进行汇总和比较，以期为下一步的研究提供参考。

1.检索方法：在PubMed、中国知网、万方数据知识服务平台和维普网4个数据库中，以“breast neoplasms”、“mass screening”、“economic evaluation”和“China”为MESH主题词结合“breast cancer”、“screening”、“cost effectiveness analysis”、“cost utility analysis”、“cost benefit analysis”、“cost analysis”和“economic evaluation”为自由词检索PubMed，以“乳腺癌”、“乳腺肿瘤”、“筛查”、“普查”、“成本分析”、“成本效果”、“成本效益”、“成本效用”、“卫生经济学评价”主题词检索中文数据库。检索时间范围为1995年1月至2015年12月。补充检索Health Economic Evaluation Database、National Health Service Economic Evaluation Database和CEA Registry等卫生经济学文献库。

2.纳入和排除标准：纳入标准（须同时满足）为①我国大陆人群；②基于人群项目或构建模型评价乳腺癌筛查；③采用成本分析（CA）、成本-效果分析（CEA）、成本-效用分析（CUA）和成本-效益分析（CBA）中一种或多种；④评价数据可获得。排除标准包括①药物、手术等非筛查干预；②综述、述评等二次研究；③重复发表数据。见图 1。

图 1 1995-2015年相关文献检索流程

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3.信息摘录：制定文献信息摘录表，包括基本信息（发表时间、地区、目标人群、筛查方案）、人群项目参与率及检出率、选用模型方法学介绍（采用模型、循环周期、时间范围、自然史状态及参数设置等）、经济学评价方法学（评价基础、评价方法、评价角度、贴现率、成本收集等）及结果信息。由2名研究人员独立进行信息摘录，意见不一致时，提交课题组讨论决定。

4.质量评价：采用卫生经济学评价报告规范（CHEERS）评价文献报告质量^[12]。CHEERS由国际药物经济学与结果研究协会（ISPOR）制定的用于经济学评价文献报告质量评价，规范分为6大类24个条目，包括标题和摘要、背景介绍、方法、结果、讨论及其他内容。参照已有文献[13]，对纳入研究参照各条目依次评估，完全报告计1分（Y），不完全报告计0.5分（P），未报告计0分（N），单篇文献最高计24分，单个条目最高计13分。由两名研究人员独立开展报告质量评价，意见出现不一致时，由小组讨论决定。

5.数据处理：重新计算人群项目筛查效果，具体指标定义：检出率（/10万）=检出乳腺癌例数/参与筛查人数×100 000；早期检出率（/10万）=检出早期乳腺癌例数/参与筛查人数×100 000，早期乳腺癌参照美国癌症联合会的分期指南^[14]，定义为0~I期。计算经济学评价结果，成本效果比=成本/效果指标，效果包括检出1例乳腺癌、挽救1个生命年等；成本效用比=成本/效用指标，效用指标包括获得一个质量调整生命年（QALY）和DALY；针对CUA计算增量成本效果比（ICER），ICER=（筛查组成本-对照组成本）/（筛查组效用值-对照组效用值）。

1.文献基本信息：截至2016年3月2日，初检中国知网、万方数据知识服务平台、维普网和PubMed，分别获得118、141、68和29篇，经查重、阅读摘要和标题及进一步阅读全文后排除343篇，进一步补充检索CEA Registry等数据库无文献更新，最终纳入13篇文献[15-27]。13篇均发表于2012-2015年；英文文献1篇，中文文献来自期刊8篇，学位论文4篇；11篇基于人群项目评价，仅3篇基于模型评价，初菁菁^[20]同时开展基于人群项目和模型评价；研究对象城乡分布较均衡。

2.目标人群及筛查方案：13篇文献的筛查目标人群及筛查方案见表 1。其中2篇研究整合同一团队前期发表结果^[28-29]。除3篇文献选择以高危人群为筛查对象^{[15, 18, 23]}，其余文献均选择普通人群；就筛查起止年龄而言，起始年龄在18~45岁，7篇研究选择35岁^{[16-17, 19, 21-23, 25]}，终止年龄均选择≥59岁。评价项目以组织性筛查为主（11篇），选用筛查技术以单一技术或多种技术组合，5篇研究采用单独钼靶筛查^{[15, 17, 22, 26-27]}，4篇采用乳腺临床检查与超声并联筛查，阳性者转钼靶筛查^{[17, 20, 24-25]}。就筛查频率而言，8篇选择1次/年，4篇选择终生1次。对照组选择中，3篇文献未设置对照组，剩余10篇选择不同对照组。

表 1 13篇纳入文献基本信息

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3.基于人群研究项目参与率及检出率：11篇文献基于人群项目研究^[15-25]，其样本量M=12 515（1 034~2 872 647）例。仅有2篇报道了项目参与率情况^{[15, 21]}，分别是11.4%与28.0%；检出率结果方面，10篇研究乳腺癌检出率M=134.9（28.8~526.1）/10万；6篇报道早期检出率M=41.3（8.2~231.2）/10万^{[15, 19-23, 25]}。细化分析显示，机会性筛查项目的中位检出率（364.2/10万）^{[16, 22, 24]}明显高于组织性项目（94.1/10万）^{[15-16, 18-21, 23, 25]}；城市人群中位检出率（183.5/10万）^{[16, 18, 24]}高于农村人群（53.1/10万）^{[20-21, 23, 25]}；采用不同筛查技术其检出率也存在差别，其中钼靶并联超声中位检出率最高（386.8/10万）^{[15, 18, 22]}，临床检查、超声和钼靶串联筛查检出率最低（44.4/10万）^{[19, 23]}。见表 2。

表 2 11篇人群研究项目的参与率及检出率

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4.基于模型研究的疾病自然史状态及参数设置：3篇研究基于Markov模型进行评价^{[20, 26-27]}。模拟乳腺癌自然史状态主要包括健康、癌症和死亡；癌症分期细化信息包括原位癌和Ⅰ~Ⅳ期乳腺癌^[27]，及根据病理确诊分为真阳性和假阳性乳腺癌^[20]。相关参数及来源情况：1篇研究参数较为完整，年龄别的乳腺癌发病率、死亡率、全死因死亡率和筛查技术准确性均选用我国人群特异性数据，但未报道状态间转移概率^[26]；1篇研究仅报道选用项目中筛查技术准确性，无其他参数呈现^[27]；3篇文献均未报道我国人群特异性的乳腺癌生存率及健康效用值参数。敏感性分析：3篇均采用单因素敏感性分析，1篇补充概率敏感性分析^[20]（表 3）。

表 3 3篇模型研究相关文献的自然史状态及参数设置

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5.卫生经济学评价方法学：①评价方法：CEA最多11篇^{[15-16, 18-25, 27]}，4篇CUA^{[18, 20-21, 26]}，3篇CBA^{[18, 21, 25]}和1篇CA^[17]；②研究角度：7篇文献报道，其中5篇为政府等服务提供方角度^{[15, 20, 23-25]}，2篇社会角度^[16-17]；③贴现率：仅有5篇研究报道，其中3篇对成本和效果均进行贴现^{[18, 26-27]}，2篇仅贴现成本^{[16, 20]}，贴现率分为3%和5%两类；④评价年限：除3篇文献外^{[17-18, 27]}，10篇文献报道了评价年限，M=2.5（1~30）年（表 4）。

表 4 卫生经济学评价方法及结果

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6.卫生经济学评价：9篇CEA选用检出1例乳腺癌的成本为评价指标^{[15, 18-25]}，M=144 866（49 700~2 293 000）元。4篇CUA中，2篇以获得1个QALY为指标^{[20, 26]}，范围是72~410元；2篇以避免1个DALY为指标^{[18, 21]}，范围是1 574~3 777元。仅有3篇文献采用CBA且其结果指标定义存在差别^{[18, 21, 25]}。3篇CUA可获得ICER；其中初菁菁^[20]获得1个QALY的成本为14 603元，张峰等^[26]获得1个QALY的成本是216 656~270 746元，张欣^[18]避免1个DALY的成本是2 881~14 572元（表 4）。

7.文献报告质量评估：表 5汇总了文献报告质量得分情况。13篇文献平均得分14.5（9.5~21.0）分；其中在研究角度、贴现率、成本和效果增量、不确定性分析、利益冲突等维度得分不足6.0分。对比人群研究与模型研究平均得分，分别是13.4分与18.3分，模型研究整体文献报告更为规范。

表 5 13篇纳入文献的质量评价

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本文系统汇总了我国大陆地区乳腺癌筛查的卫生经济学研究，提示目前研究尚处起步阶段，不同研究间评价方法及结果可比性较差，文章报告质量偏低，尚不能确定何种筛查方案最适用于我国大陆人群。

国际上常用经济学评价方法是以DALY或QALY为指标的CUA^[30-31]，与检出癌症例数等中间指标相比，QALY或DALY的优势在于综合考量了生命的长度和质量，本文中4篇研究采用CUA且仅可获得3篇研究的ICER^{[18, 20, 26]}。按照WHO参考意见：对比ICER与本国人均GDP，ICER < 人均GDP，很符合成本效果，人均GDP < ICER < 3倍人均GDP，符合成本效果，ICER > 3倍人均GDP，不符合成本效果^[32]。参考2015年我国人均GDP（49 351元）后发现，张欣^[18]及初菁菁^[20]采用的筛查方案符合成本效果，张峰等^[26]采用的筛查方案尚不符合成本效果。细化分析发现，张欣^[18]同一项目中不同筛查方案间成本差别较小，ICER计算分子较小；初菁菁^[20]不同项目间筛查效果差别较大，ICER计算分母较大，因此两项研究结论更支持乳腺癌筛查；张峰等^[26]研究是少见的结论不支持乳腺筛查的模型研究，探究其原因，注意到模型参数对ICER影响颇大，如单次钼靶成本由200元降至170元时，其ICER由216 656元降至9 813元，乳腺癌发病率、筛查灵敏度及特异度等参数敏感性分析也出现类似结果，提示该模型不稳定。

研究角度是开展经济学评价的先决条件之一。资源和成本核算可分为政府、医院等医疗服务提供方、患者和社会等角度^[33]。本文中部分研究角度，其中政府等服务提供方居多，仅有的2篇社会角度研究稍有区别，杨岚等^[17]仅关注筛查相关成本，而莫淼等^[16]偏重治疗成本，筛查成本测算相对简单。目前而言，国际上认可度较高的精确核算方法之一是微观成本核算^[33]，Shi等^[34]采用该方法对我国宫颈癌筛查诊治相关成本进行了详细核算和报道，可对今后乳腺癌筛查诊治成本核算提供借鉴。

经济学评价可回答乳腺癌筛查人群项目的投入与产出关系，但由于人群项目其筛查方案相对固定、终点结局较难获得等，模型研究得到广泛开展^[6]。本文结果显示，与人群研究相比，模型研究评价年限更长，评价方法更优（CUA），且报告质量更高。3篇模型研究均采用的Markov模型在经济学评价中应用最为广泛^[6]，包括疾病自然史状态与参数两个重要板块，均高度需要循证证据。文中3模型的人群特异性及循证级别有限，一方面，模型结构多借鉴已有文献报道，缺少我国人群流行病学数据调试；另一方面，选用参数多基于单篇报道或自身筛查项目数据，生存率及健康效用参数完全采用国外数据。因此，下一步研究可考虑建立适用于我国大陆女性的疾病自然史模型，同时结合系统综述及现场研究汇总高质量的参数证据。

本研究采用CHEERS量表评价乳腺癌筛查相关的卫生经济学研究，结果提示总体得分偏低，尤其是研究角度、贴现率、成本和效果增量、不确定性分析等板块。在此之前，CHEERS量表已应用于多种疾病的经济学评价并受到广泛认可^{[13, 35-36]}，其结果解读时评分仅代表研究报告质量，不能直接推断研究设计好坏及是否存在偏倚。本研究推荐研究人员参考CHEERS量表，科学开展经济学评价并规范撰写报告，从而对比不同研究结果以提供更好的决策依据。

本文存在局限性。首先，可能漏检文献，如英文文献仅检索PubMed，尽管补充检索了CEA Registry等经济学文献平台，仍不能排除漏检可能。其次，本文结果尚不能回答何种筛查方案最适宜我国人群，其原因在于纳入研究的目标人群、筛查方案、研究角度、成本收集及评价方法等存在较大差异。此外使用的CHEERS三分类评分同样存在高估可能。

研究结果预期可为将来工作提供参考。下一步研究可着手构建我国女性特异性的乳腺癌自然史模型，同时以社会角度全面核算筛查诊治相关成本。在此基础上，对不同筛查技术、筛查起止年龄、筛查频率、组织方式等多种筛查方案的内容进行综合分析，尤其是以QALY或DALY为评价指标的成本效用分析。最后，也建议借助国际认可度高的规范或指南，对后期卫生经济学研究设计及报告撰写进行质量控制。