低出生体重是指新生儿出生l h内体重＜2 500 g，为反映儿童时期疾病易感性和存活机会的重要指标，并对新生儿未来生理与心理的发育起着至关重要作用^[1-2]。有研究认为，低出生体重儿在成年后罹患2型糖尿病、高血压、冠心病等的可能性明显高于正常出生体重儿^[3]。目前世界范围内每年低出生体重儿大部分出现在发展中国家^[4]。其中相当一部分可通过孕前或孕期相应的干预而避免^[5]。早产（37孕周前分娩）已是公认造成低出生体重儿的重要因素之一^[6]。而研究足月儿^[6]（37～42孕周分娩）低出生体重危险因素对降低低出生体重儿的发生具有重要的意义。为此本研究收集1980年至2016年2月25日公开发表的中英文相关文献，对足月低出生体重儿的危险因素进行Meta分析。

资料与方法

1.文献收集： 应用中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）以及数字化期刊全文数据库（万方）对中文文献进行主题检索，检索式为（低体重OR低出生体重OR小样儿OR LBW）AND（足月）AND（病例对照研究 OR 队列研究 OR回顾性研究）。应用Medline数据库、Embase数据库选择“Title/Abstract”或“Title，Abstract，Keywords”进行英文文献检索，检索式“#1 low birth weight”、“#2 term birth”、“#3 full term”、“#4 at term”、“#5 case control study”、“#6 cohort study”、“#7 retrospective study”，（#1） AND （#2 OR #3 OR #4）AND（#5 OR #6 OR #7）。同时结合文献追溯的方法，收集1980年至2016年2月25日在国内外公开发表的关于足月低出生体重儿影响因素的全部中英文相关文献。

2. 文献筛选标准： ①纳入标准：病例组为足月低出生体重儿组，即孕周≥37周、出生体重＜2 500 g的活产新生儿，对照为与病例组母亲居住在同一地区、基于较大规模的社区人群或与其同期入住同一医院者；研究内容涉及足月低出生体重儿发生的相关影响因素，原始文献资料应提供OR值及其95%CI，或所提供的数据可转化为相应的OR值及其95%CI；有≥5篇文献提到该影响因素。②排除标准：包括足月低出生体重儿影响因素的综述、报告、摘要等；无对照组或对照组选取不当的文献；相同作者相似内容的重复报告；原始数据存在明显错误或不完整，无法利用的文献。

3. 数据提取：由2名相关专业人员根据文献纳入与排除标准通过阅读文献的摘要分别进行文献初选工作，各自完成后再进行比对，有分歧的文献由双方讨论决定，并收集文献原文，逐一记录第一作者姓名、发表年份、研究地区、起止时间、研究类型、病例组及对照组人数、对照来源、足月低出生体重儿多因素分析中各影响因素的OR值及其95%CI，若多因素分析结果中无某因素的相关信息，则记录该因素在单因素分析中的四格表数据。由于可能会存在同一因素在不同研究中按照不同暴露水平进行分类的情况，故采用Hamling等^[7]对多因素分析中不同暴露水平的OR值进行合并的方法，对相关因素的OR值及其95%CI进行合并。采用纽卡斯尔-渥太华量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）对纳入文献进行质量评分^[8]，满分为9分，≥6分的文献可认为研究质量较高^[9]。

4. 统计学分析：应用Stata 13.0软件对收集的资料进行统计学分析。采用Inverse Variance 法对研究中各影响因素的OR值分别进行合并。通过Cochran’s Q检验及I²检验进行异质性检验，若P＞0.10且I²＜50%，则表明合并的效应量同质，采用固定效应模型；反之则说明合并的效应量间存在异质性，采用敏感性分析并按照发表时间、研究地区、研究类型、研究质量、OR值来源进行亚组分析以寻找异质性来源，若寻找不到异质性来源或剔除对合并的效应量较大的研究后I²值依然＞50%，则采用随机效应模型。然后采用Begg检验和失安全系数法（NR）共同评价研究间的发表偏倚^[10]。NR越大表明存在这种遗漏“阴性”结果的发表偏倚程度越低，此时Meta 分析的结果越可靠，一般当NR＜10 时，Meta 分析所得到的“阳性”结果应慎重对待^[11]。

结 果

1. 文献一般特征：共检索出相关文献1 494篇，其中中文文献1 183篇，英文文献312篇，经文献筛选最终纳入23篇（中文12篇，英文11篇），共包含278 020例研究对象。文献NOS评分范围为4～8分，中位分数为6分，13篇文献质量较高（图 1、表 1）。

2. 足月低出生体重儿影响因素Meta分析： 经异质性检验，各研究间有关胎儿性别、产前检查和父亲饮酒3个因素的一致性较好（P＞0.10，I²＜50%），采用固定效应模型；而各研究间关于产次、母亲被动吸烟、母亲贫血、妊娠期高血压以及羊水过少5个因素存在异质性（P＜0.10，I²＞50%），采用随机效应模型（表 2、图 2）。在对“妊娠期贫血”因素进行敏感性分析时发现，若从包含该因素的5项研究中剔除文献^[17]的研究，则另4项研究合并OR值及其95%CI为2.01（1.46～2.78），但未发现该研究与4项研究间存在方法学异质性或临床异质性。在对“羊水过少”因素按照发表时间进行亚组分析时发现，2010年及以前文献的合并OR值及其95%CI为5.41（2.77～10.59），而此后文献的合并OR值及其95%CI为2.20（1.80～2.68），其异质性明显降低，两亚组合并OR值间的差异有统计学意义（图 3），其他亚组分析结果见表 3。

Meta分析结果表明，胎儿性别为女（合并OR＝1.60，95%CI：1.49～1.72）、产前检查次数较少（合并OR＝1.81，95%CI：1.54～2.11）、母亲被动吸烟（合并OR＝1.49，95%CI：1.08～2.06）、妊娠期高血压（合并OR＝2.96，95%CI：1.85～4.74）、羊水过少（合并OR＝2.71，95%CI：1.87～3.93）是足月低出生体重儿的危险因素；而产次以及妊娠期贫血与足月低出生体重儿之间未见明显关联。

3. 发表偏倚：各因素的Begg检验均P＞0.05，且均NR＞10，可认为包含各因素的研究间存在的发表偏倚较小，各合并结果基本可靠（表 2）。

讨 论

在影响新生儿低出生体重诸多因素中，早产是公认的影响重要因素^[33]。因此将研究方向限定为“足月低出生体重儿”的影响因素可有效控制早产这一重要因素对低出生体重的影响，充分显露其他因素对新生儿低出生体重的作用。

本研究结果显示，相对于男性胎儿，女性胎儿发生低出生体重的危险增加了60%。针对这一现象，Amory等^[34]曾提出假说认为是新生儿不同水平的雄性激素引起了母体胚胎抗原等物质分泌水平的不同，或与Y染色体上携带的关于胎儿生长的遗传物质有关，但具体机制尚存争议。本研究还发现产前检查次数较少亦是足月低出生体重儿的危险因素之一。规范的产前检查可以得到医师专业、定时的孕期营养指导，同时及时发现孕妇妊娠期合并症或异常，并得到及时处理^{[29, 35]}。因此妊娠期定期产前检查，能够有效避免新生儿低出生体重的出现。母亲被动吸烟导致出现足月低出生体重儿的可能性是无被动吸烟者的1.49倍。Norsa’adah和Salinah等^[36]的研究亦发现妊娠期被动吸烟的孕妇娩出新生儿的体重比无被动吸烟暴露史的孕妇娩出新生儿的体重平均低153 g。当孕妇暴露于被动吸烟环境时，烟草成分中的尼古丁、一氧化碳等物质可使血管收缩导致子宫内缺氧及降低氧的利用率，影响胎儿生长发育而出现低出生体重^[37]。妊娠期高血压在本研究诸多因素中对低出生体重的OR值最大，危险性最高。这是因为妊娠期高血压的病理基础为全身小血管痉挛，造成胎盘循环不良，导致胎儿在子宫内发育受限^[20]，从而降低新生儿的出生体重。妊娠期羊水过少也可致使胎儿宫内缺氧，导致其生长发育受限^{[4, 38]}。而早期研究中“羊水过少”因素导致低出生体重的风险明显高于近期研究，究其原因，可能是随着医疗技术的进步、服务质量的提升，在孕妇出现羊水过少等临床体征时，医疗保健部门能够采取更加有效的措施减少其对胎儿生长发育的影响，从而降低其危险性。

本研究存在不足。由于纳入的研究源自不同时期和地区，导致社会人口学指标如教育程度^[39]、人均收入^[5]、年龄^[29]等在各研究中因不同的标准而导致分类结果各异，无法将各因素的OR值合并。目前已有大量关于低出生体重儿影响因素的研究，如关于孕期服用史（药物、毒品、饮酒等）、既往生育相关事件（流产史、早孕史等）、心理因素（焦虑、抑郁等）、环境因素（PM2.5、NO₂等）、基因（GSTM1、GSTT1、P53等）以及环境-基因交互作用、基因-基因交互作用等。但在检索到的所有文献中关于足月低出生体重儿影响因素的研究并不多，使文献中有关上述因素的分析结果无法进行合并。这也提示今后有关足月低出生体重儿的研究应关注这些因素对足月低出生体重儿的影响作用。

综上所述，胎儿性别为女、产前检查次数较少、母亲被动吸烟、妊娠期高血压以及羊水过少是足月低出生体重儿的危险因素。