急性白血病病死率高，直接危害儿童生命健康，其中急性淋巴细胞性白血病（ALL）所占比例相对较高^[1]。目前较为公认的引起儿童ALL的环境有害因素有苯、有机溶剂、吸烟、电磁场、电离辐射等^[1-3]。但在国内外研究中，关于孕期所接触的危险因素与ALL发病的报道相对较少。为此本研究采用病例对照研究方法，通过问卷调查方式，综合分析孕期父母环境危险因素暴露与儿童ALL发生风险关系。

对象与方法

1. 研究对象：采用病例对照研究方法，选取2015年在天津市血液病医院就诊的儿童ALL病例，所有病例均经临床诊断和骨髓细胞形态学确诊为ALL，对照组选取同期住院非ALL且排除其他血液系统疾病或恶性肿瘤的儿童病例。

2. 问卷调查：通过查阅目前国内外文献发现可能与儿童ALL发病相关的环境因素包括杀虫剂、有机溶剂和石油制品、居室装修、父母吸烟、室外大气环境污染^[4-8]，设计父母孕期可能影响儿童ALL发病的环境有害因素调查表，主要包括儿童一般情况（年龄、性别、哺乳方式、生产方式、父母文化程度、家庭经济情况等）、母亲职业有害因素暴露（有机粉尘、石油类产品、有机溶剂接触史）、母亲既往流产史、母亲生活环境有害因素暴露（孕期感冒史、二手烟暴露史、解热镇痛药和避孕药服用史、染发剂和空气清新剂接触史、居所装修史及居住地附近高压电缆或高压电站、电视发射台、化工厂、农药厂、加油站设置情况）；父亲职业有害因素暴露（有机粉尘、石油类产品、有机溶剂接触史）。变量赋值见表 1。

3. 质量控制：采用病例对照研究方法控制混杂因素；使用单因素、多因素非条件logistic回归分析控制混杂因素；对调查员统一培训考核，根据预调查结果修订调查表，并分析信度和效度；采用平行双录入方法建立数据库。

4. 统计学分析：非正态分布的定量数据采用M（QR）描述，组间比较采用Mann-Whitney U检验；利用 χ²检验进行分类变量数据如性别、哺乳方式、生产方式等的组间比较，用单、多因素非条件logistic回归分析等方法分析各孕期环境危险因素与ALL发病风险的关系，并计算各环境因素的OR值及其95%CI。数据库建立和数据录入使用EpiData 3.1软件，数据分析使用SPSS 19.0 软件。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1. 人口学特征：病例组纳入179例（56.8%），对照组纳入136例（43.2%），共315例。两组儿童年龄、哺乳方式、生产方式及其父母亲文化程度、家庭经济情况的比较，差异均无统计学意义，但性别比较，差异有统计学意义（ χ²＝8.102，P=0.004）。见表 2。

2. 儿童ALL危险因素分析：

（1）单因素分析：将父母的职业、生活环境有害因素进行单因素logistic 回归分析，在α＝0.05水平，共筛选出8个有统计学意义的危险因素：性别、母亲既往流产史、孕期二手烟暴露史、感冒史、解热镇痛药服用史、空气净化剂接触史、居所装修史和孕期父亲有石油类产品接触史（表 3）。

（2）多因素分析：对调查表中所有的环境危险因素进行多因素非条件logistic回归分析，选择相应的筛选变量的方法（向后：Wald）进行变量的筛选。在α＝0.05水平上，共筛选出5个有统计学意义的危险因素：性别（OR＝2.037，95%CI：1.254～3.308）、母亲既往流产史（OR＝2.078，95%CI：1.232～3.503）、孕期装修史（OR＝1.689，95%CI：1.046～2.726）、感冒史（OR＝1.677，95%CI：1.018～2.764）、父亲职业性石油类产品接触史（OR＝1.988，95%CI：1.069～3.696）。见表 4。

讨 论

本研究中单因素和多因素分析均得出母亲既往流产史为ALL发病的危险因素，与Figueroa等^[4]发现的结果一致。有研究认为细小病毒、葡萄球菌、人乳头瘤病毒、柯萨奇病毒感染可能导致流产的发生^[9]。关于病毒感染导致ALL发生的机制，有研究发现^[10-11]：感染产生的炎症反应会使人体TET 基因、AID基因和APOBEC基因表达异常，造成5-甲基胞嘧啶（5-mC）无法转化为5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC），使B、T淋巴祖细胞发生基因突变（C转换成T）或者甲基化，从而导致ALL的发生。但本研究中危险因素“既往流产史”是否由病毒感染引起，还需进一步调查证实。

近些年来，随着室内装璜材料的广泛使用，其中含有甲醛等挥发性有机化合物（VOCs）超标严重，导致ALL的高发^[5]。Gentry等^[12]发现甲醛暴露与儿童ALL可能存在一定关联，并会引起染色体畸变和DNA 蛋白质的交联，造成靶细胞突变，并最终导致ALL的发生。新装修的室内也会产生大量的二氧化氮（NO₂）气体，有流行病学研究证实长期接触 NO₂与ALL存在相关关系^[13]。此外，胎儿仅依赖于母体脐带血维持生命，导致对于一些有害化学物质更加敏感^[14]。本研究通过单、多因素非条件logistic 回归分析发现：孕期居所装修史为ALL发病的危险因素。因此，应引起高度重视。

目前关于母亲孕期的感冒史与ALL发病关系的研究报道不多。美国一项病例对照研究显示，母亲孕期患流感会增加其ALL患儿死亡率^[16]。本研究通过单、多因素分析发现，母亲孕期感冒均为ALL发生的危险因素，与吴丕六等^[15]的报道一致。Iacobucci等^[16]发现：一些病毒性感冒病例其特异性表达的病毒蛋白会增加c-myc的转录，同时还会修饰c-myc产生病毒编码的v-myc，使DNA发生甲基化，致使发生ALL。因此应注重预防孕期感冒。

有关研究已证实，石油中含有大量的苯和甲苯等有害物质。D’Andrea和Reddy^[7]发现，父亲长期接触石油制品会增加儿童ALL发病风险。本研究单、多因素非条件logistic 回归分析显示：孕期中父亲接触石油类产品为ALL发病的危险因素。Mohrin等^[17]发现：苯的代谢产物可以引起造血干细胞DNA发生易错修复，使干细胞容易被苯转化为白血病细胞，导致ALL。但孕期中父亲接触石油类产品对其子女发生ALL的机制尚不明确，仍需进一步研究。

本研究存在缺陷。因以医院为基础的病例对照研究，大部分信息源自患者回忆，存在回忆偏倚；且ALL的发病机制复杂，本研究仅局限于针对父母孕期这一时期，未包括儿童出生后可能接触环境危险因素的高危时期。为此今后研究将根据本文得出的环境危险因素进行定量测量，进一步分析这些危险因素与ALL发生的关系。