据国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）统计，目前全球共有糖尿病患者4.15亿，据估算，2040年该数字将达到6.42亿，同时用于糖尿病的卫生费用6 730亿美元^[1]。中国有1.13亿成年人糖尿病患者和4.93亿糖尿病前期人群，是糖尿病流行重灾区^[2]。

糖尿病的发生发展与肥胖、不合理膳食、缺乏体力活动、增龄、家族史等密切相关^[1]。近年来越来越多的研究发现女性初潮年龄与成年糖尿病存在着一定的关联^[3-7]，而国内尚缺乏对该关联的重视。此外，以往的研究样本量较小，研究结果也并不一致^[6-8]。本研究利用中国慢性病前瞻性研究（CKB）项目浙江省桐乡市基线调查获得的3.2万名社区女性人群数据，探索女性初潮年龄与成年糖尿病的相关关系及交互作用，为糖尿病的预防提供流行病学依据。

对象与方法

1. 调查对象：CKB调查对象的入选标准和排除标准以及有关项目其他情况见文献^[9-11]。桐乡市的基线调查从2004年8月至2008年5月，本研究抽取该项目点32 364名30～79岁具有完整基线调查数据的女性调查对象进行分析。

2. 调查内容及方法：基线调查包括问卷调查、体格检查、血样本采集和现场随机血糖检测等。问卷调查采用牛津大学项目组开发的专用电子问卷，包括一般人口社会学信息（性别、年龄、受教育程度、职业和家庭年收入等）、健康行为（吸烟、饮酒、睡眠状况和体力活动等）、既往疾病史（糖尿病、高血压和脑卒中等）、女性生育史（初潮年龄、是否完全闭经等）；体格检查指标包括身高、体重、腰围和血压等。调查全程均由经过系统培训并考核合格的专职调查队员完成，调查期间进行动态质量评估和定期考核。

（1）暴露评价：初潮年龄（连续型变量）通过“你第一次来月经时的实足年龄是多大？”获得，并将该变量分为≤12、13～、15～和≥17岁4组，以初潮年龄≥17岁为参照组；删除初潮年龄信息未填写1人。女性正常初潮年龄8～18岁。初潮年龄＜8或＞18岁，可能是由于疾病等因素所致。基线调查女性中初潮年龄＞18岁的共有1 312人，因此予以删除。

（2）结局评价：现场采集每名调查对象任意时点静脉血样，并同时记录采血时间距上次就餐时间的间隔，取微量静脉血样现场检测血糖（采用Sure Step Plus 强生稳步倍加型血糖仪）。随机血糖在7.8～11.0 mmol/L之间者于次日现场复查FPG（指尖血）。糖尿病参照《中国2型糖尿病防治指南（2010 年版）》^[12]，即现场调查时自报曾经被乡或区级及以上医院的医生诊断患糖尿病者，或者随机血糖（调查现场采血时间距上次就餐时间＜8 h 时所测得的随机血糖值）≥11.1 mmol/L，或者FPG（调查次日复查FPG 时所测得血糖值或调查现场采血时间距上次就餐时间≥8 h时所测得的随机血糖值）≥7.0 mmol/L。

（3）其他协变量的评价：吸烟状况根据回答情况，将调查对象分为从来不吸烟者、偶尔吸烟者、曾经经常吸烟者和现在经常吸烟者四类^[13]。饮酒状况分四类：从不饮酒者（从不或几乎不饮酒）、偶尔饮酒者（只在特殊场合/特殊季节或每月都饮，且频率＜1次/周）、曾经经常饮酒者（调查时在特殊场合/特殊季节或每月都饮，且频率＜1次/周；同时有过饮酒频率≥1次/周，且持续时间≥1年的经历）和现在经常饮酒者（调查时饮酒频率≥1次/周）。体力活动包括工作、交通出行、体育锻炼和家务活动四大类。换算为一天活动的运动代谢当量值（MET，h/d），按照四分位数分为低、中、高三组。糖尿病家族史指调查对象生父、生母、亲兄弟姐妹和亲生子女中至少1人或多人曾被诊断糖尿病。闭经情况通过“你目前是否已完全闭经？”获得。选项包括尚未闭经、目前正在闭经和已完全闭经。按照中国成人超重和肥胖指南^[14]，BMI定义为体重（kg）除以身高（m）的平方。腰围采用软皮尺置于髂前上嵴和第12肋下缘连线的中点水平环绕腹部获得。

3. 统计学分析：使用SPSS 18.0软件进行统计学分析。计量资料采用x±s的形式表示，组间差异使用方差分析，计数资料使用频数（百分比）表示，组间差异使用 χ²检验。使用单因素和多因素logistic回归分析初潮年龄与糖尿病的相关关系。建立多重logistic回归模型，调整可能的混杂因素。计算4种模型下不同初潮年龄的OR值及其95%CI。在logistic回归模型中分别纳入初潮年龄与不同变量的乘积项，评价二者的相乘交互作用。交互作用分析时，将从来不吸烟、偶尔吸烟、曾经经常吸烟合并为非现在吸烟组；将从不饮酒、偶尔饮酒者和曾经经常饮酒合并为非现在饮酒组；将BMI＜24 kg/m²，作为非超重/肥胖组。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1. 基本情况：基线33 677名女性调查对象中，最终纳入分析32 364人；平均年龄为（51.42±9.63）岁。48.48%的调查对象职业是农林牧渔劳动者；78.72%的调查对象家庭年收入≥2万元；92.38%的调查对象婚姻状况是已婚；现在经常吸烟者占1.11%；现在经常饮酒者占1.46%；调查对象平均腰围为（75.86±8.83） cm，平均BMI为（23.13±3.23）kg/m²；高血压和糖尿病患病率分别为42.37%和5.75%。

2. 初潮年龄：调查对象平均初潮年龄为（15.33±1.54）岁。其中30～50岁女性平均初潮年龄为（14.88±1.49）岁，50～65岁平均初潮年龄为（15.67±1.49）岁，65～79岁平均初潮年龄为（15.73±1.50）岁。随年龄降低，初潮年龄不断提前。不同初潮年龄调查对象的社会经济状况、行为习惯和健康状态的分布情况见表 1。随着BMI和腰围的不断减小，初潮年龄均不断推迟。

3. 初潮年龄对糖尿病的影响：单因素logistic回归分析显示，和≥17岁相比，初潮年龄15～16岁组和13～14岁组糖尿病患病率差异均无统计学意义，初潮年龄≤12岁OR值为1.32（95%CI：1.04～1.67）。多因素logistic回归显示，在不同的模型中，分别依次加入年龄、社会经济状况（职业、家庭年收入、文化程度和婚姻状况）和行为生活方式（吸烟、饮酒、体力活动、静坐时间）和糖尿病家族史、闭经、BMI和腰围等变量后，OR值差异均有统计学意义。在模型4中，15～16岁组OR值为1.13（95%CI：1.00～1.27），13～14岁组OR值为1.29 （95%CI：1.12～1.49），≤12岁组OR值为1.68 （95%CI：1.31～2.15）。见表 2。

4. 初潮年龄和协变量对糖尿病的交互作用：通过logistic回归模型，分别纳入初潮年龄与不同变量的乘积项。结果显示，在调整年龄、社会经济状况、行为生活方式、家族史、闭经和肥胖等协变量后，吸烟、饮酒、体力活动、肥胖等指标和初潮年龄之间均无相乘交互作用（P＞0.05）。见表 3。

讨论

月经初潮是女性青春期发育的重要标志，其发生与内分泌机制、遗传、社会经济水平、营养状况、地理环境等因素密切相关^[15]。在过去几十年间，无论欧美发达国家或是中国，女性初潮年龄都有明显提前趋势^[16-19]。

美国社区动脉粥样硬化研究（ARIC）项目^[5]，对8 491名女性其中2 505名非洲裔（平均年龄53.3岁）和5 986名白人（平均年龄54.0岁）开展基线调查和为期9年的随访观察，调查发现在调整肥胖和生活方式等因素后，白人初潮年龄（8～11岁）早和基线调查时已患2型糖尿病（OR＝1.41，95%CI：1.05～1.89）存在关联，在非洲裔女性中未发现此关联（OR＝0.94，95%CI：0.68～1.30）。此外，在白人（HR＝1.22，95%CI：0.92～1.63）和非洲裔女性（HR＝1.11，95%CI：0.80～1.56）中，初潮年龄和随访新发现2型糖尿病均未发现存在关联，提示初潮年龄对糖尿病的影响可能与种族有关。国内学者采用人群为基础的横断面调查，对3 304名（年龄中位数＝59）绝经后女性分析，在调整年龄、生活习惯、BMI和腰围等因素后，未发现初潮年龄与糖尿病存在关联^[7]。上海女性健康项目对69 385名40～70岁女性随访7.3年，在调整出生组、文化程度和家庭收入后，初潮年龄晚能显著降低成年人糖尿病发病风险。但在加入基线BMI后，显著性消失^[8]。本研究显示，在加入基线BMI和腰围后，初潮年龄仍与糖尿病患病有关联。初潮年龄越早，成年后患糖尿病风险越大，与国外其他研究结论相同^[20]。

目前，初潮年龄对2型糖尿病作用机制尚不清楚。研究报道，初潮年龄早的女性，生命后期肥胖风险高^[21-23]。而肥胖与胰岛素抵抗和2型糖尿病发生密切相关^[24]。青春期女性青少年子宫内膜受体内雌激素增多作用，产生月经初潮。雌激素具有抑制胰岛素样生长因子1（IGF-1）作用^[25-26]。低水平IGF-1能增加2型糖尿病风险^[27]。国内外关于初潮年龄和糖尿病研究，大多数未进行交互作用研究。本研究通过logistic回归模型，分别纳入初潮年龄与不同变量的乘积项，结果显示，初潮年龄与吸烟、饮酒、体力活动、肥胖等指标均无相乘交互作用。

本研究探讨了女性初潮年龄和糖尿病患病关系，数据样本量较大，因此能够保证在调整大量混杂因素后仍具有稳健的结果。其次，初潮发生在先，糖尿病患病在后，暴露变量和结局变量时间先后顺序明确。本研究存在局限性，首先，调查对象在回答初潮年龄等信息时，存在一定的回忆偏倚；其次，本研究尽可能控制了混杂因素，但仍有可能受到残余混杂的影响。因此，初潮年龄对糖尿病的影响在流行病学上仍需该队列在未来随访的进一步验证。

志谢: 感谢项目管理委员会、国家项目办公室、牛津协作中心和本省项目地区办公室的工作人员