高效抗反转录病毒治疗法（HAART）的出现被认为是艾滋病治疗史上里程碑性的事件，它有效抑制了HIV/AIDS患者体内病毒复制，重建患者机体的免疫功能，降低艾滋病相关疾病的发病率和病死率^[1-2]，使艾滋病从一种致死性疾病变为一种可以治疗的慢性疾病^[3]。接受抗病毒治疗的HIV/AIDS患者的死亡与多种因素有关，包括患者本身的因素、病毒方面的因素、治疗及其他社会心理因素等，寻找与HIV/AIDS患者死亡相关的危险因素已成为国内外艾滋病抗病毒治疗的研究热点。现对2004－2015年宁波市接受抗病毒治疗的HIV/AIDS患者流行病学特征及生存情况进行分析，尝试探讨影响该人群死亡的危险因素。

1. 研究对象：2004－2015年宁波市因艾滋病感染通过国家艾滋病综合防治信息系统上报的艾滋病抗病毒治疗的成年HIV/AIDS患者，包括本省上报和外省转入者。资料来源于“中国疾病预防控制信息系统——艾滋病综合防治信息系统”。

2. 研究内容：采用回顾性队列研究方法，对接受HAART的HIV/AIDS患者流行病学进行描述性分析，利用寿命表法计算生存率、Cox比例风险回归模型分析影响死亡的危险因素。

3. 关键变量确定：起始事件：始免费抗病毒治疗。终点事件：全死因死亡。起始时间：HIV/AIDS患者抗病毒治疗开始的时间。终点时间：存活且仍能随访到的患者以2015年12月31日为截止时间，死亡患者以具体死亡时间为观察终点，失访者以最后一次随访时间为观察终点，停药者以停止抗病毒治疗的时间为终点。

4. 耐药检测方法：浙江省自2010年开始，省CDC HIV确证实验室每年集中对接受抗病毒治疗且病毒载量＞1 000拷贝/ml的HIV/AIDS患者开展耐药检测。采集EDTA抗凝全血，用生物梅里埃EasyQ病毒载量仪检测HIV病毒载量，采用扩增/测序（In-House）的方法检测基因型耐药性。

5. 统计学分析：采用统计软件SPSS 18.0软件进行数据分析。以截至观察终点研究对象维持治疗时间为因变量，可能影响死亡的各种因素为自变量，利用Cox比例风险回归模型进行生存分析、单因素和多因素回归比较影响死亡发生的各种危险因素及调整其他因素后的组间生存率。Cox多因素回归分析采用向前逐步选择法（Forward：LR），选定进入和剔除的显著性水平分别为0.05和0.1。寿命表法计算累计生存率，Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log- rank检验生存曲线。P＜0.05为差异有统计学意义。

1. 基本情况：2 347例研究对象中，接受抗病毒初始治疗的年龄中位数为35（IQR：27～45）岁，以男性（79.08%）、本地（54.41%）、已婚或同居（45.76%）、异性性传播（58.12%）为主，BMI值主要集中于18.5～24.99组（51.51%），从确诊为HIV抗体阳性至接受治疗延迟时间≤1年者占83.26%，初治方案以EFV＋3TC＋AZT（40.18%）和NVP＋3TC＋AZT（22.88%）为主（EFV：依非韦伦，3TC：拉米夫定，AZT：齐多夫定，NVP：奈韦拉平），耐药者85人（3.62%）。见表 1。宁波市11个县（市、区）中，患者主要集中在鄞州、慈溪、余姚、北仑、江东五地，占患者总数的60.71%。

表 1 宁波市抗病毒治疗的2 347例HIV/AIDS患者死亡危险因素的Cox回归分析

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2. 临床特征：2 347例HIV/AIDS患者中，接受抗病毒治疗时主要为WHO临床Ⅰ期（无症状期，患者无症状或持续的全身浅表淋巴结肿大）1 820例（77.55%）。初始治疗时伴机会性感染220例（9.37%），排在前五位的机会性感染为耶氏肺孢子菌肺炎、肺结核、带状疱疹、肺炎、食管念珠菌病、复发严重的细菌性感染（除外肺炎）。排在前三位的典型症状体征分别为持续或间断发热超过1个月、皮肤黏膜损害和持续腹泻超过1个月。2 340人进行了基线CD₄^＋T淋巴细胞（CD₄）检测，最小值为0个/μl，最大值为953个/μl，中位数为210个/μl。其中≤200个/μl有1 097例（46.74%），201～350个/μl有949例（40.43%），＞500个/μl有49例（2.09%）。患者中有基线HBsAg和HCV检测结果的人分别为1 602例、1 254例，其中初治伴HBsAg阳性者222人（9.46%），伴HCV阳性者28人（1.19%）。

3. 生存情况：截至2015年12月31日，2 347例HIV/AIDS患者治疗随访时间中位数为20（IQR：8～40）个月，其中最短为0，最长为11.8年。死亡106例，停药98例，2 010例患者仍在继续接受治疗。死亡组随访时间中位数为5个月，非死亡组为21个月，两组差异有统计学意义（P＝0.000）。死因主要为艾滋病相关死亡74例（69.81%），其他疾病原因死亡28例（26.42%），死因不确定4例。第1、5、7、10年的累计生存率分别为96.75%、92.36%、91.87%、90.02%，见表 2。累计生存曲线显示患者死亡主要集中在抗病毒治疗第一年，死亡65人，占全部死亡的61.32%，其中死于前6个月者56人（58.32%）。中位生存期为11年。见图 1。死于前6个月者接受治疗时CD₄中位数为26.50个/μl，生存时间＞6个月的死亡患者基线CD₄中位数为115.50个/μl，两者差异有统计学意义（秩和检验P＝0.000）。不同CD₄水平分组（ χ²＝56.94，df＝4，P＜0.001），不同的WHO临床分期（ χ²＝118.54，df＝4，P＜0.001），不同传播途径（ χ²＝43.91，df＝3，P＜0.001）等因素影响下的HIV/AIDS患者生存曲线经Log-rank 检验差异有统计学意义（图 2、3）。

表 2 宁波市抗病毒治疗的HIV/AIDS患者寿命表

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图 1 宁波市抗病毒治疗的HIV/AIDS患者生存曲线

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图 2 不同CD4分组的HIV/AIDS患者生存曲线

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图 3 不同传播途径的HIV/AIDS患者生存曲线

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4. 生存时间影响因素分析：Cox单因素回归分析显示，年龄、户籍、BMI、感染途径、WHO临床分期、基线CD₄水平、最近一年是否患有肺结核、耐药、初始治疗方案为影响患者生存时间的可能危险因素，见表 1。将可能影响的因素全部引入多因素Cox比例风险回归模型，结果显示： 年龄越大死亡危险度越高，接受抗病毒治疗的＞60岁HIV/AIDS患者是≤20岁组的17.34倍（95%CI：2.11～142.71）；基线WHO临床分期Ⅳ期患者死亡危险是Ⅰ期的2.83倍（95%CI：1.67～4.80）；耐药患者死亡风险是不耐药患者死亡风险的3.26倍（95%CI：1.77～6.01）；相较于同性性传播途径，血液传播是患者死亡的保护因素；CD₄值越低，死亡风险越大；BMI＜18.5 kg/m2、未婚是患者死亡的独立危险因素。见表 1。为进一步分析探讨因素之间可能存在的相互影响，对年龄＞60岁组与年龄≤60岁组抗病毒治疗者，以基线CD₄计数、WHO临床分期、耐药等作为比较因素进一步分析，结果显示：与年龄≤60岁组相比，年龄＞60岁组基线CD₄中位数较低（M值分别为139个/μl、214个/μl，秩和检验P＜0.001），WHO分期较晚（秩和检验 P＜0.001）。对血液传播和同性性传播组以基线CD₄计数、WHO临床分期、年龄等作为比较因素进一步分析，结果显示：血液传播途径基线CD₄中位数较低（M值分别为136个/μl、251个/μl，秩和检验P＜0.001），年龄较大（M值分别为35岁、31岁，秩和检验P＜0.001），WHO临床分期较晚（秩和检验 P＜0.001）。

近年来，接受抗病毒治疗的HIV/AIDS患者的流行病学特征和生存状况成为公共卫生研究的热点，国内外学者对此开展了多项研究^[4]。浙江省处于全国艾滋病疫情中低流行区^[5]，相关研究数据少见报道。本文选取宁波市接受艾滋病抗病毒治疗的2 347例成年HIV/AIDS患者为研究对象，流行病学特征描述性分析结果显示：患者以男性、本地、青壮年（20～40岁）、已婚或同居、异性性传播为主，这与浙江省及我国疫情流行状况相似^[4-5]，提示男性性活跃人群仍然是加强宣传教育的主要对象，普及安全性行为知识，预防和减少艾滋病在婚内传播，积极控制疫情由高危人群向普通人群扩散是宁波市艾滋病防治工作的重点。机会性感染发生率为9.37%，低于蒋忠胜^[6]对广西柳州HIV/AIDS患者的研究结果（54%），以耶氏肺孢子菌肺炎、肺结核、带状疱疹常见。同时初始治疗时 77.55%为WHO临床分期Ⅰ期患者，说明宁波市能够较早发现患者，较早开展治疗。排在前三位的典型症状体征分别为持续或间断发热超过1个月、皮肤黏膜损害和持续腹泻超过1个月，提示门诊医务人员在遇到上述症状时应高度怀疑HIV感染的可能性，督促其进行HIV抗体确诊。

寿命表法计算分析得到宁波市抗病毒治疗的成年HIV/AIDS患者第1、2、5、7年的累计生存率分别为96.75%、92.36%、91.87%、90.02%，高于Zhang等^[7]对中国48 785例接受HAART的成年人生存率研究结果（第1、2、5年的累计生存率分别90%、86%、76%），也高于塞内加尔^[8]和意大利^[9]等地的研究结果，与埃塞俄比亚东南部^[10]和中国云南省德宏州^[11]3 013例艾滋病患者的生存分析结果相似。死亡主要集中于抗病毒治疗的第一年，尤其是前6个月，这与国内外多项研究相符^[10-12]。提示针对这一时间段加强患者的随访、临床观察和宣教是降低宁波市抗病毒治疗者死亡的关键。

Cox单因素和多因素分析得到年龄分组越大，尤其是＞60岁抗病毒治疗者死亡风险较高，国内外多项研究均得到此结论^[4]，且有学者专门针对这一人群开展了相关的生存分析研究^[13-14]。老年患者死亡风险上升主要与其免疫修复能力下降，其他伴随疾病增多有关^{[2, 14]}。同时本研究得到，与年龄≤60岁组相比，年龄＞60岁组基线CD₄中位数较低，WHO分期构成较晚。提示年龄大者感染时间较长，发现较晚也是年龄增大死亡风险的原因。Cox单因素和多因素分析显示相较于同性性传播，血液传播感染途径增大了患者死亡的风险，这一结论与Yan等^[15]对江苏省2004－2010年接受抗病毒治疗患者的研究和结论相似，但与Jiang等^[2]对武汉市HIV/AIDS患者研究结论相反。Yan等^[15]在研究中认为，同性传播与静脉吸毒（IDU）相比降低了死亡风险的主要原因在于，静脉吸毒更容易导致其他非艾滋病相关死亡，如注射过量死亡等。张广等^[16]认为静脉吸毒者依从性较差，且容易并发感染HCV，从而导致死亡风险加大。本研究得到，与同性性传播途径相比，血液传播者基线CD₄计数较低、年龄较大。提示血液传播途径感染者可能感染时间较长、发现较晚。本研究认为BMI＜18.5 kg/m2是抗病毒者死亡的独立风险因素，与Sieleunou等^[12]在西非的研究结论相同，另有研究者在对同性传播（MSM）人群的BMI值研究中指出^[17]，肥胖或超重的HIV感染者与BMI低者比较，体内CD₄水平更高，病毒载量低，这可能是BMI值低者死亡风险增大的原因。本研究得到，耐药的产生增大了抗病毒治疗者死亡的风险，这与Liao等^[18]在安徽和河南两省的研究结论相同，国外学者也有类似的发现^[19]。多项研究表明，良好的服药依从性可以使药物在体内维持稳定的浓度水平^[20]，有效抑制病毒复制^[21-22]，降低病死率和避免耐药株的出现^[22-25]，因此关注并提高抗病毒治疗者的依从性是提高宁波市HIV/AIDS患者生存率的有效手段。本研究发现CD₄水平高者生存时间越长，WHO临床分期越晚死亡风险越高，这与国内外众多研究结果相似^{[4, 26]}，提示早发现早治疗及扩大治疗仍然是抗病毒治疗工作努力的方向，这对降低艾滋病死亡率有重要意义。

由于本研究样本数据有限，艾滋病相关死亡例数较少，且随访医生在对患者死因进行归类时可能存在诊断不明等情况，只能以全死因作为终点事件。深入分析抗病毒治疗生存状况的影响因素之间是否存在因果逻辑关系，应对Cox多因素回归中有相关性的自变量进行多重共线性检验和交互作用分析，这也是本研究的局限之一。

综上所述，宁波市HIV/AIDS患者抗病毒治疗效果显著，生存率较高。关爱老年人群，应针对老年HIV/AIDS患者流行病学特征，采取有效措施降低病死率，普及安全性行为知识，早发现、早诊断、早治疗，提高抗病毒治疗者的依从性。