结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性呼吸道传染病，为全球重大公共卫生问题。由于长时间、多种药物的联合使用，结核病患者会出现不同程度的不良反应，其中以抗结核药致肝损伤（anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity，ATDH）较为常见且最为严重^[1]。本研究基于江苏省镇江市第三人民医院2006－2012年住院结核患者病案资料及出院后门诊随访记录，描述和分析抗结核治疗患者的ATDH发生及其转归，从而为ATDH的预防诊断及治疗提供临床依据。

1. 研究对象：2006年1月至2012年7月间曾在镇江市第三人民医院住院接受抗结核治疗的患者。纳入标准：符合《肺结核诊断和治疗指南》^[2]和《肺外结核的诊断和治疗》^[3]的诊断标准，且住院治疗患者。排除标准：治疗期间无肝功能检测或只有基线肝功能检测的患者。

2. 资料收集：根据住院抗结核治疗患者的病历，收集患者的人口学资料、疾病相关资料、用药资料及ATDH情况，同时收集肝功能检测记录，包括ALT、AST、总胆红素（TBIL）等指标。

3. ATDH诊断：采用两种标准：①国际共识会议标准^[4]：ALT ＞2倍的正常值上限（ULN）（2×ULN），或AST和TBIL联合升高，且其中之一升高＞2×ULN，并排除其他原因引起的肝功能异常。②美国胸科协会标准^[5]：ALT＞3×ULN且伴有相关症状；或AST＞3×ULN且伴有相关症状；或ALT＞5×ULN伴有或不伴有相关症状；或AST＞5×ULN伴有或不伴有相关症状；或TBIL＞2×ULN。采用RUCAM（Roussel Uclaf Causality Assessment Method）简化评分系统来判断因果关系^[6]，且≥3分者判断为ATDH。其中，ALT及AST的ULN为40 U/L，TBIL的ULN为20 μmol/L。

4. 统计学分析：应用EpiData 3.1软件建立录入系统，并进行双轨录入和一致性核查。使用SPSS 20.0软件进行统计学分析，定量正态分布资料采用x±s表示，偏态分布资料采用M（QR）表示；定性资料采用构成比或率表示。对两组或多组定性资料的比较采用 χ²检验。

1. 人口学特征：共纳入住院抗结核治疗患者1 967例，其中男性1 403例（71.3%）；年龄在9～90岁，平均年龄为（48.26±19.4）岁[男性（50.34±19.2）岁，女性（43.08±19.1）岁]。

2. 疾病情况：在1 967例患者中，肺结核最多（占91.0%），同时有两种及以上类型结核的患者377例（占19.2%），65.9%的患者合并其他疾病（表1）。

表1 1 967例住院抗结核治疗人群的一般特征

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3. 治疗情况：在1 967例患者中，1 804例患者常规住院治疗，163例（16.7%）患者在住院前已接受抗结核治疗，其中21例（12.9%）因治疗效果不佳住院、30例（18.5%）因出现不良反应住院、112例（68.7%）因症状（咳嗽、咳痰、咯血）明显加重住院。住院抗结核药物主要有异烟肼（H）、利福平（R）、利福喷丁（L）、吡嗪酰胺（Z）、乙胺丁醇（E）、左氧氟沙星（V）等，治疗方案构成见表2。患者平均住院天数为37（M＝30），肝功能检测次数M为7（QR：4～11），最多50次。治疗前初始ALT均值为22.8 U/L，AST均值为26.8 U/L，TBIL均值为10.9 μmol/L。

表2 1 967例住院抗结核治疗患者的治疗方案构成

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治疗过程中，78.3%的患者全程服用预防性保肝药，83.5%的患者使用一种保肝药，使用频次较高的为慢肝养阴胶囊、水飞蓟宾葡甲胺片、复方甘草酸苷等（表3）。

表3 住院抗结核治疗患者保肝药使用情况

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住院期间，19例患者发生死亡（15例为呼吸衰竭或伴有循环衰竭，2例为窒息，1例为心源性猝死，1例为全身衰竭）。

4. ATDH的发生：依据国际共识会议标准，325例患者被判断为ATDH，发生率为16.5%，发生时间为25 d（QR：12～46.5 d）。依据美国胸科协会标准，164例患者被判定为ATDH，发生率为8.3%，发生时间为23 d（QR：13～44 d）。具体构成见表4。

表4 不同诊断标准下ATDH的发生情况

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在两种判断标准下，男性ATDH发生率均高于女性，差异有统计学意义（P＜0.05），使用HRZE治疗方案ATDH发生率高于其他方案，差异有统计学意义（P＜0.05），但不同年龄、有无合并疾病、有无使用保肝药以及初复治的ATDH发生率差异均无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 不同特征不同诊断标准下ATDH发生比较

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5. ATDH的转归：在两种判断标准下，ATDH发生后进一步处理主要是改变原有治疗方案或停药等，大部分患者肝酶恢复正常（表6）。依据治疗方案变动情况，可疑药物依次为利福平（134例）、吡嗪酰胺（119例）、异烟肼（109例）、利福喷丁（20例）、百生肼（8例）、丙硫异烟胺（7例）、丁胺卡那霉素（7例）。

表6 ATDH的进一步处理及转归

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ATDH是在抗结核治疗过程中发生频率最高且最为严重的不良反应，导致患者服药的不规律性、结核治疗的中断进而治疗失败，同时也会增加结核耐药性的发生，甚至演变为肝衰竭危及患者生命^[7]。因此，分析住院抗结核治疗患者ATDH的发生及转归将有助于针对性的预防和控制。

本研究结果显示，基于国际共识会议标准ATDH的发生率为16.5%，基于美国胸科协会标准的ATDH发生率为8.3%，两种诊断标准下的ATDH发生率差异有统计学意义（ χ²＝60.532，P＜0.000 1）。既往文献报道ATDH发生率在2%～28%之间，除与采用的诊断标准不尽相同外，还与种族、地区、肝功能检测频率、社会经济状况、病毒性肝炎流行、预防性治疗等因素相关^[1]。同样是中国人群，以大样本社区抗结核治疗人群为研究对象，中国人群ATDH发生率为2.55%（美国胸科协会标准）^[8]。但周丽莎和耿文奎^[9]对781例住院抗结核治疗患者进行研究，160例出现肝损害（国际共识会议标准），发生率为20.5%。Shu等^[10]对来自台湾大学医院连续五年的926例肺结核患者进行回顾性研究，ATDH发生率为12.0%（国际共识会议标准）。而夏愔愔和詹思延^[11]综合不同诊断标准下的117篇文献，其结果表明ATDH发生率为11.9%。本研究纳入连续七年的住院病例，病情相对较重，65.9%的患者合并其他疾病，且29.0%患者有肺外结核，这可能是住院患者ATDH发生率高的原因。

既往研究显示ATDH的危险因素主要是人口学因素（女性、高龄）、HIV/AIDS、既往肝病史、基因、饮酒、服药方式等^[12]。但本研究显示，两种诊断标准下男性发生率均高于女性。这与吴玉华和武谦虎^[13]研究结果相一致，后者也提示男性发生率高于女性。这可能与男性病情相对较重，用药量较大有关。同样，本研究还显示≥50岁与＜50岁患者的ATDH发生率差异无统计学意义。对于高龄危险因素，国内学者的研究也不尽相同，许光辉等^[14]研究发现ATDH的发生与年龄无统计学关联。

本研究显示，在两种标准下HRZE治疗方案ATDH发生率高于其他方案组（P＜0.05）。既往有研究表明，服用HRZE/HRZ方案的结核患者的ATDH发生率为20.5%（国际共识会议标准）^[9]。虽然ATDH产生机制尚未明确，但异烟肼、利福平、吡嗪酰胺被认为是引起ATDH的主要药物，HRZ联合应用时对肝脏损害更为严重^[1]。有研究显示应用HRZE方案组ATDH发生率为46.1%，明显高于HLAMKO方案组^[15]。Chang等^[16]也发现HRZ治疗方案ATDH发生率（2.6%）高于HR方案（0.8%）。本研究也未发现耐药结核患者与非耐药患者ATDH的发生率差异有统计学意义（P＞0.05），与Sun等^[17]结果相一致（P＝0.086）。

本研究的住院抗结核治疗患者ATDH的中位发生时间为25 d，83.7%患者发生ATDH在开始治疗后的前2个月内，与吴玉华和武谦虎^[13]研究显示发病时间为用药后7～60 d、平均天数为36 d相接近。Shu等^[10]在台湾地区研究显示ATDH发生的中位时间是38 d。ATDH的发生一般都在抗结核治疗的强化期，用药种类多，用药量大，但不同研究间具体发生时间尚存在一定差异。本研究ATDH发生时间短于其他研究，与本研究纳入患者例数较多及病情相对较重有关。从导致肝损伤的药物来看，频率最高的为利福平，其次为吡嗪酰胺、异烟肼、利福喷丁，与相关综述中描述的大致相同^[18]。

进一步分析预防性保肝药对ATDH发生的影响，在两种判断标准下，服用组与未服用组的发生率差异均无统计学意义（国际共识会议标准，16.9% vs. 15.2%，χ²＝0.669，P＝0.716；美国胸科协会标准，8.2% vs. 8.6%，χ²＝0.523，P＝0.770）。目前，多篇文献提示保肝药物对ATDH的发生无预防作用^{[19, 20]}。保肝药物种类数量繁多，对其作用机制仍缺乏了解，鲜有大样本随机对照试验评估各种保肝药物对ATDH的预防作用，对何时进行预防性保肝也有一定争议^[21]，过量使用保肝药可能加重患者肝脏负担。因此，对抗结核患者使用保肝药的种类、时间、剂量迫切需要规范化。

本研究纳入连续七年的住院抗结核治疗病例资料，样本量大，用药信息详实，基本排除了饮酒等混杂因素，ATDH的判断采用两种通用标准，有助于不同地区不同标准研究的比较。但本研究也存在一定局限性，如未检测乙型肝炎和丙型肝炎等。住院抗结核治疗的方案调整相对频繁，本研究尚有17.7%的其他方案，因例数少未能分析其与ATDH的关系。

利益冲突 无