受试者工作特征（ROC）曲线作为经典的诊断试验分析方法，被广泛用于定量预后指标对二分类临床结局的诊断性能评价。ROC曲线下面积（AUC）则作为诊断综合准确性的量化评价指标。ROC曲线及AUC通常可以通过构建logistic回归模型获得，用于判断在特定时间点内可能发生的终点事件。

对于以临床终点事件为主要指标的临床研究，多采用生存分析作为统计方法，在评价是否发生事件的同时，还应考虑事件的发生时间。特定的预后指标，其诊断能力可能随时间而发生变化，采用传统方法无法处理。针对该问题，2005年Heagerty和Zheng^[1]总结了3种时间依赖的诊断性能定义和评价方法，使研究者可对加入时间后的诊断能力及其动态变化进行评价，类似方法在国内研究中鲜有报道，为此笔者重点复习累积/动态（cumulative/dynamic）定义下的NNE（nearest-neighbor estimator of bivariate distribution）估计方法以及事件/动态（incident/dynamic）定义下的Cox估计方法，并通过实例分别采用两种方法估计与时间相关的ROC曲线及AUC，并比较其结果。

对于生存数据，假设发生事件的个体所对应的事件时间为T_i（event time），而删失个体的删失时间为C_i（censoring time），令Z_i=min（T_i，C_i），定义δ_i，对应数据的删失情况，设δ_i=0时，表示该个体数据为删失，等于1则为非删失。那么，通常一组生存数据具有的信息将包括时间Z_i、状态δ_i，以及预后指标的取值M_i。c表示分界值（cut-off）。

（1） 累积/动态定义的NNE估计方法：当给定了cut-off值（c），就能定义与时间相关的C/D型灵敏度及特异度

该定义方法是将整个人群在时间t划分为事件组与非事件组两类。当T_i>t时，个体被划分到非事件组；当T_i≤t时，个体被划分到事件组，使个体i在不同时间t扮演的角色不同。由于采用传统KM估计方法估计每种可能的情况X>c（假设X为预测死亡事件的预测指标；c为区分预测的界值，可取不同的值）的灵敏度和特异度时，不能保证其单调性，而NNE估计方法进行估计时[即采用基于最近邻估计量的二维分布函数（X，T）估计，其中T为生存时间]，可保证其单调性。比较传统KM估计法，Heagerty等^[2]提出了更为合理的NNE方法估计生存函数，具体步骤：首先估计联合生存函数，其形式为

F_X（s）为X的分布函数，S（c，t）的NNE方法估计值为

式中1（M_i>c）为示性函数，（t|M=M_i）为利用近邻核函数

得到加权的KM生存函数估计

其中τ_n定义为所有不同Z_i值的集合，近邻核函数的定义中，λ_n代表选取“近邻”的范围，且2λ_n∈（0，1），通常选取λ_n=O（n-1/3）即可^[3]。另外还可以得到NNE生存函数的估计

基于上述，再估计灵敏度和特异度。首先由Bayes条件概率公式

得到

（2）事件/动态定义的Cox估计方法： 2005年Heagerty和Zheng^[1]给出了利用Cox模型对时间依赖的I/D型灵敏度与特异度的估计方法，从而可以得到时间依赖的ROC曲线以及AUC（t）。

I/D法定义为

即灵敏度表示在t时刻死亡的人群中，预后指标取值>c的被观察对象所占的比例；特异度表示在活过时间t的人群中，指标值≤c的人所占的比例。该定义方法是将t时间上还处于研究观察的人群（风险人群）划分为事件组与非事件组两类，使得个体在其死亡时间点以前作为非事件组，而在其死亡时间t时作为事件组。该定义①与比例风险模型中对试验组数据与非事件组数据的划分紧密联系；②允许将其扩展运用于对时间相关的指标值上，并运用于非比例Cox模型中；③可得到进行时间平均的总结评估值，从而对该指标值的诊断能力进行与时间无关的整体评价。

Cox模型估计时间依赖的I/D型灵敏度与特异度的具体步骤：通过Cox回归，得到每个受试者的得分M_i= Z_i^Tβ，定义

表示t时间的风险人群，以及

表示Cox模型下受试者i在时间t的风险函数，那么在Cox模型下，给定R_i（t）=1的人群中存在个体死亡条件下，得分为M_i的个体在时间t死亡概率为

再定义

Xu和O’Quigley^[4]提出可用上述π_k（γ，t）来估计得分M_i在时间t下的分布，即

利用经验估计法可得到

即得到了灵敏度与特异度的估计值

现有一组1 528例接受过PCI治疗的冠心病患者数据库，其中包括患者编号、死亡/随访时间、删失状态等生存分析相关变量，同时还包括对PCI患者术后死亡风险有预测作用的SYNTAX SCORE及SYNTAX SCOREⅡ组成。其中，SYNTAX SCORE是早期被验证过的，基于患者冠状动脉病变复杂程度获得的死亡风险预后指标；SYNTAX SCOREⅡ则是在SYNTAX SCORE的基础上，不仅仅通过冠脉复杂程度，而是进一步结合患者年龄、肌酐清除率、左心室射血分数（LVEF）、无保护的左主干（ULMCA）病变、周围血管病变、性别及慢性阻塞性肺病（COPD）等人口学和疾病史危险因素后，建立起的能够对PCI术后死亡风险进行更准确预测的指标^[5]。

基于上述数据，分别应用累积/动态和事件/动态两种方法，估计不同时间下SYNTAX SCOREⅡ的诊断能力。运用R语言软件包survivalROC中的函数survivalROC，可以得到累积/动态法下每一时间点对应的ROC曲线（ROC^C/D）及AUC^C/D（t）的值；运用R语言软件包risksetROC中的函数risksetROC和risksetAUC，可以获得事件/动态法下每一时间点对应的ROC曲线（ROC^I/D）及其对应的AUC^I/D（t）估计值。

图 1展示了不同时间的ROC^C/D和ROC^I/D曲线图，其中仅选取了有代表性的时间点，分别为0.5、1、2、4、6及7.2年的结果。事实上，对于任意时间点（数据中最后一个时间点之前）的ROC曲线，其结果与上述最接近的代表性时点结果基本一致。

注： A.NNE方法的ROCC/D曲线图； B.Cox方法的ROCI/D曲线图 图 1 诊断时间点分别为0.5、1、2、4、6和7.2年的ROC曲线

图选项

从图 1A可见，不同时间点对应的SYNTAX SCOREⅡ的诊断能力会发生一定的改变，2、4、6和7.2年的诊断能力相对优于0.5和1年的结果。而在图 1B中，各时间点SYNTAX SCOREⅡ的诊断能力虽有改变，但无明显差异。

表 1为不同时间点两方法分别对应的AUC^C/D值和AUC^I/D值。为便于比较，将其中AUC^C/D（t）和AUC^I/D（t）作为纵坐标，时间点作为横坐标，则获得图 2。其结果与前类似，累积/动态法给出的SYNTAX SCOREⅡ诊断能力的估计结果，随时间会有较大的波动，在1年内的时点，出现了AUC^C/D（t）值<0.65的情况，而在2年这一时点后，AUC^C/D（t）约为0.70，波动中有小幅上升趋势；而事件/动态法给出的AUC^I/D（t）结果，则整个观察期内相对稳定，在4~5年内基本在0.69左右，之后时点的诊断能力则有小幅下降趋势。

表 1 不同时间点的AUC^C/D值与AUC^I/D值

表选项

图 2 NNE估计法和Cox估计法的AUC(t)

图选项

因此，临床研究者通过C/D型定义法，在利用SYNTAX SCOREⅡ对患者进行诊断分析时，其在2年以前的诊断能力相对较弱；而通过I/D型定义法，SYNTAX SCOREⅡ在4年后的诊断能力有所下降。

在获得SYNTAX SCOREⅡ于不同时间上的诊断能力后，就可以通过该指标对患者术后情况进行诊断预测。例如，通过患者的SYNTAX SCOREⅡ值，可对患者进行术后4年的死亡预测。

通过上述NNE估计法与Cox估计法的比较，显示两种方法得到的结论差异较大。以下分析两种估计法得到不同结果的原因。

图 3是北京阜外医院冠心病患者术后发生事件的76个个体SYNTAX SCOREⅡ值与发生时间的散点图。当给定预测时间t时，对于一系列c值：NNE方法估计时，通过灵敏度与特异度的定义，对所得到的ROC曲线上每一点的横纵坐标值（FP值和TP值）产生影响的分别是B区和A区个体的比例，且该方法中A、B、C、D四区的个体权重相等，这导致估计时间点t变化到t’时，所得的各估计值变化较大；Cox方法估计时，对每次估计产生不同影响的分别是B区个体和时间t对应的个体比例，且估计时是通过exp（M_kγ）对不同个体赋予不同权重^[1]，因此M_k较大的个体权重较大，导致有影响的B区个体对其结果影响更大，因此导致估计时间点t变化到t’时，所得的各估计值变化较小。由此导致当t变化的过程中，Cox方法得到的SYNTAX SCOREⅡ诊断能力随时间的变化明显减小。

图 3 术后76个发生事件个体的时间-得分散点分析

图选项

事实上，Cox方法中危险因素（如本例中SYNTAX SCOREⅡ得分越高，个体死亡可能性越大）较高的个体其影响力更大，而NNE方法并未从这个角度进行考虑。因此，在实际临床实验中，若判断高得分者明显影响试验结果，则选取Cox方法应更为合理。

小结：由图 2可见，两种方法总体变化的差异较大。主要原因是其灵敏度与特异度不同，且估计方法亦有差异。在临床试验中，如何准确选择更好的方法评价诊断指标，这与研究者关心的实际数据有关。一般有以下几点：①如研究者关心该诊断指标为受试者在特定时间点t之前发生的事件，并能够活过t，应选用NNE估计法；②若关心t时间以后的受试人群，在t时间发生事件并可活过t，应选Cox估计法；③若判断高得分者明显影响试验结果，则选取Cox方法更为合理；④Heagerty和Zheng^[1]提出，由于Cox方法中灵敏度与特异度的定义在时间t对事件组与非事件组的划分上与Cox风险模型一致，可将其推广至随时间变化的指标值上，因此对于非比例风险模型同样适用；此外，还可通过均分时间得到平均时间的总体评价结果；⑤Cox估计法无法估计样本中最后一个事件时间点以后的诊断能力；⑥建议在临床试验中通过敏感性分析方式，分别计算两种模型结果，并综合考虑再得出相应结论，这样更助于提高结论的可靠性。