空气污染是全球工业化发展中面临的共同问题，而妊娠期是一个对空气中的毒性污染物敏感、容易受到危害的特殊时期^[1]。大量的研究证据表明，母亲孕期空气污染暴露可能引起一系列不良妊娠结局，如早产^[2]、低出生体重^[3]、宫内生长受限、小于胎龄儿^[4]、出生缺陷^[5]、死胎死产^[6]等。然而不同污染物暴露与不同不良妊娠结局之间的关系比较复杂^[7,8]。此外，孕期污染物暴露的时期不同，对妊娠结局的影响也有差异。

早产是常见的不良妊娠结局^[9]。由于其对生命健康造成严重影响，导致围产期和早期新生儿死亡（尤其在发展中国家）及器官发育不成熟，可能发展为躯体残疾或心理异常，给家庭和社会带来沉重的负担^[10,11]。近年来，空气污染暴露与早产关系已引起关注。为此本文拟通过对国内外发表的有关妇女孕期空气污染物暴露与早产的病例对照研究进行Meta分析，探讨孕期空气污染暴露与早产的关系。

1.文献检索：

（1）纳入标准：①为孕期空气污染暴露与早产的病例对照研究（限中文和英文）。②研究对象为妊娠期妇女。③空气污染物暴露因素包括源自室外的颗粒物（PM₁₀、PM_2.5）、二氧化硫（SO₂）、二氧化氮（NO₂）、氮氧化物（NO）。④结局指标为早产。1961年WHO将发生在妊娠满 37周之前（≤258 d）的分娩定义为早产^[12]，成为诊断的统一上限标准，但下限标准并不统一^[13]，本研究将早产定义为新生儿出生时孕周<37周。

（2）排除标准：①重复报告；②综述和病例报道等非病例对照类文献；③存在研究设计缺陷，文献质量差；④空气污染的种类未细分或者污染物来源于室内；⑤统计学方法错误且无法修正；⑥无法获得OR值及其95%CI。

2.文献检索策略：计算机检索3个中文数据库（中国期刊网、中国科技期刊全文数据库、万方科技期刊全文数据库）和 2个英文数据库（PubMed、Web of Science）。检索年限为2000年1月1日至2015年6月1日。中文数据库检索词为“孕期”、“妊娠”、“孕妇”、 “空气污染”、“环境污染”、“大气污染”、“空气质量”、“大气颗粒物污染”、“PM₁₀”、“PM_2.5”、“二氧化硫”、“SO₂”、“二氧化氮”、“NO₂”、 “不良妊娠结局”、“异常妊娠结局”、“早产”；英文数据库检索词为“pregnancy”、“pregnant woman”、“air pollution”、“environmental pollution”、 “air quality”、“atmospheric particulates”、“ PM₁₀”、“ PM_2.5”、 “sulfur dioxide”、“SO₂”、 “nitrogen dioxide”、 “NO₂”、 “carbon monoxide”、“CO”、“adverse birth outcomes”、 “adverse pregnancy outcomes”、“preterm”、“premature birth”、“preterm delivery”、“PTB”、 “PTD”、“prematurity”，并辅以文献追溯和手工检索。

3.文献筛选提取及质量评价：由2名研究者独立进行文献检索，并按照纳入和排除标准对初检出的文献逐一筛选，提取相关资料信息并交叉核对。如有分歧由两者讨论并统一。资料提取内容主要包括作者、发表年份、研究时间、总样本量、病例数、空气污染物的种类、暴露时期、暴露评估方法等。由于不同时期胎儿对污染物暴露的敏感性不同，以及污染物暴露时期不同，对早产的影响结果可能有差异，原始文献大部分按孕期分开进行分析，因此按孕期分别提取。其中PM_2.5、CO、NO仅涉及整个孕期暴露对早产的影响。由2名研究者参考Newcastle-Ottawa Scale（NOS）标准独立对每篇文献进行质量评价^[14]。NOS满分为9分，≥7分为高质量文献[15]。

4.统计学分析：采用Stata 12.0统计软件对数据进行Meta分析，采用I2统计量衡量各研究结果间的异质性大小，如果各研究间不存在异质性（I₂<50%或 P>0.10），采用固定效应模型计算合并OR值及其95%CI；如果存在异质性，采用随机效应模型，并采用亚组分析探索异质性来源。采用敏感性分析评价Meta分析结论的稳定性，判断剔除某项研究前后合并效应值的差异。采用Begg’s秩相关检验法和Egger’s线性回归法对发表偏倚进行定量分析，检验水准取双侧α＝0.05。

1.纳入文献概况：初步纳入文献1 478篇，剔除重复者后获得1 224篇，剔除阅读题目、摘要后与研究目的无关、综述和病例报告类文献、阅读全文后无明确诊断标准、无法获得四格表资料等1 214篇，最终符合本次Meta分析纳入标准的文献共10篇^{[16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25]}，即国内外期刊发表各5篇（其中一篇文献包括2个研究地区，作为2项研究处理）。见图 1。

图 1 文献筛选流程

图选项

2.文献特征和质量评价：11项研究的总样本量为597 051人，其中早产48 556人。按NOS标准对11项研究进行质量评价，得分范围为6~8分（表 1），其中6项（54.55%）属于≥7分的高质量研究。研究质量较低的主要原因是病例来源于监测系统、对照来源于医院或未对应答进行描述。

表 1 10篇纳入Meta分析的文献基本情况

表选项

各纳入研究对照的选择基于同一准则，即与病例的分娩时间最接近，来源一致，可以分成两类：一类是来源于社区人群^{[17,18,19,20,23,25]}，一类是来源于医院^{[16,21,22,24]}。不同研究中每类污染物暴露水平波动范围：PM₁₀：2.2~151.2 μg/m³、PM_2.5：17.3~18.0 μg/m³、SO₂：36.5~96.2μg/m³、NO₂：25.4~68.4μg/m³、NO：29.4~30.9 ppb、CO：0.7~0.8 ppm。

3. Meta分析：

（1）孕期NO₂暴露与早产关系：有7篇（其中文献[16]包括2项研究）涉及孕期NO₂暴露对早产的影响^{[16, 17, 18, 19, 20, 21, 22]}。8项研究间存在异质性（I₂=93.4%，P<0.001），采用随机效应模型计算整个孕期合并OR=0.960（95%CI：0.935~0.985），差异有统计学意义（Z=3.10，P=0.002）；孕早期合并OR=1.117（95%CI：1.052~1.186），差异有统计学意义（Z=3.61，P<0.001）；孕中期合并OR=1.000（95%CI：0.982~1.019），差异无统计学意义（Z=0.01，P=0.994）；孕晚期合并OR=1.006（95%CI：1.002~1.010），差异有统计学意义（Z=3.07，P=0.002）（图 2）。

图 2 孕期NO2暴露与早产关系的Meta分析

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（2）孕期PM₁₀暴露与早产关系：7篇文献有8项涉及孕期PM₁₀暴露对早产的影响研究^{[16,17, 20,21,22,23,24]}，检验显示存在异质性（I₂=87.4%，P<0.001）。整个孕期合并OR=1.068（95%CI：1.035~1.103），结果有统计学意义（Z=4.10，P<0.001）；孕早期合并OR=0.968（95%CI：0.812~1.153），结果无统计学意义（Z=0.37，P=0.713）；孕中期合并OR=1.127（95%CI：0.896~1.416），结果无统计学意义（Z=1.28，P=0.202）；孕晚期合并OR=1.053（95%CI：0.973~1.139），结果无统计学意义（Z=1.28，P=0.397）（图 3）。

图 3 孕期PM10暴露与早产关系的Meta分析

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（3）孕期SO₂暴露与早产关系：有5篇文献涉及孕期SO₂暴露对早产的影响^{[18,19,20,21,22]}，检验显示5项研究结果间存在异质性（I₂=87.9%，P<0.001），孕早期合并OR=1.258（95%CI：0.758~2.089），结果无统计学意义（Z=0.89，P=0.375）；孕晚期合并OR=1.003（95%CI：1.000~1.006），结果有统计学意义（Z=2.25，P=0.025）（图 4）。

图 4 孕期SO2暴露与早产关系的Meta分析

图选项

（4）整个孕期CO暴露与早产关系：有2篇文献3项研究涉及孕期CO暴露对早产的影响^{[16, 26]}，检验显示3项研究结果间无异质性（I₂=0.0%，P=0.537），整个孕期合并OR=1.122（95%CI：1.078~1.168），结果有统计学意义（Z=5.61，P<0.001）（图 5）。

图 5 整个孕期CO、NO、PM2.5暴露与早产的关系

图选项

（5）整个孕期NO暴露与早产关系：有2篇文献3项研究涉及孕期NO暴露对早产的影响^[16,17]，检验显示3项研究结果无异质性（I₂=0.0%，P=0.395），整个孕期合并OR=0.994（95%CI：0.973~1.016），结果无统计学意义（Z=0.53，P=0.594）（图 5）。

（6）整个孕期PM_2.5暴露与早产关系：有2篇文献3项研究涉及孕期PM_2.5暴露对早产的影响^{[16, 25]}，检验显示3项研究结果间存在异质性（I₂=61.0%，P=0.077），整个孕期合并OR=1.110（95%CI：1.043~1.181），结果有统计学意义（Z=3.31，P=0.001）（图 5）。

4.亚组分析：上述Meta分析结果显示孕期NO₂、PM₁₀、SO₂暴露与早产关系的相关文献间存在异质性，采用亚组分析探索异质性的来源。按照暴露时期（整个孕期、孕早期、孕中期、孕晚期）、发表年份是否为2010年之后、研究地区（亚洲和欧美）、样本量是否≥10 000份为不同的亚组，各亚组分析的I2、P值、OR值及其95%CI见表 2。

表 2 孕期NO₂、PM₁₀、SO₂暴露与早产关系的亚组分析

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5.敏感性分析：在孕期NO₂、PM₁₀、SO₂、CO、PM_2.5、NO暴露与早产关系的Meta分析中，使用逐一剔除法进行敏感性分析，结果显示NO₂、PM₁₀、SO₂、CO、NO与早产关系的研究中剔除某一项研究前后的合并OR值基本一致，提示原Meta分析结果稳定可靠。但是在PM_2.5与早产关系的研究中剔除文献 ^[25]使结果变得无统计学意义。

6.发表偏倚的检验：对发表偏倚的定量分析显示，除用Egger’s法检验NO₂暴露与早产（P=0.006）的关系时存在一定的发表偏倚，其余各相关研究均不存在发表偏倚（P>0.05），见表 3。

表 3 Begg’s法和Egger’s法对Meta分析发表偏倚的检验

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本研究对国内外10篇关于孕期空气污染暴露与早产关系文献的11项病例对照研究Meta分析显示，整个孕期PM₁₀、CO、PM_2.5暴露会使早产发生的风险增加，分别是非暴露者的1.068、1.122、1.110倍；孕早期NO₂暴露会使早产发生的风险增加，是非暴露者的1.117倍；孕晚期NO₂、SO₂暴露会使早产发生的风险增加，分别是非暴露者的1.006、1.003倍。并在分析孕期NO₂、PM₁₀、SO₂、PM_2.5暴露与早产关系的效应时，确认纳入文献存在异质性，采用亚组分析显示暴露时期和研究地区在各项研究中均能解释部分异质性的来源，发表年份仅在PM_2.5暴露与早产关系的研究中能解释一定的异质性，研究地区仅在NO₂暴露与早产关系的研究中能解释部分异质性。敏感性分析显示仅在PM_2.5与早产关系的研究中剔除文献[25]使结果变得无统计学意义，提示本次Meta分析的结果相对稳定可靠，结论具有意义。

研究表明，气体污染物可以通过简单的扩散方式进入胎盘；颗粒物被吸入肺泡后通过血液循环达到全身器官，抑制或破坏某些酶的活性使酶和蛋白质的代谢紊乱从而影响胎儿的生长发育^[26]。近年来有关早产的发动机制有炎症反应、免疫反应和内分泌调控等^[27]，但关于孕期空气污染物暴露对早产影响的具体生物机制尚不明确。一些学者推测，空气污染物可能是通过引起胎儿丘脑-垂体-肾上腺轴的启动，刺激子宫收缩、胎膜早破而引起早产^[28]。也有研究表明，空气污染不能直接造成产妇感染，但空气污染物暴露可能会损害免疫功能，从而提高孕妇易感性^[29]，增加了感染的危险性，导致子宫早期收缩引起早产。

本文存在局限性。首先，Egger’s法检验NO₂暴露与早产的关系时，纳入的文献存在一定的发表偏倚。文献检索时限定了检索年限与检索语种，且没有纳入无法提取OR值的文献，可能产生发表偏倚。其次，在分析孕期NO₂、PM₁₀、SO₂、NO暴露与早产关系的效应时，纳入的文献存在异质性，亚组分析结果只能解释异质性的部分来源，各研究污染物暴露水平高低不等，暴露水平的评估方法也不统一；另外早产受多种因素影响，但各文献控制的混杂因素不一致，这也可能是文献存在异质性的原因。最后，本研究纳入^[20]、^[22]两文献（研究地区空气污染较严重），导致NO₂、PM₁₀、SO₂污染物暴露浓度水平波动范围较大，但敏感性分析时逐一剔除，因此结果相对稳定。

综上所述，在怀孕的不同时期暴露于不同的污染物对早产的影响有差异，整个孕期暴露于PM₁₀、CO和PM_2.5，孕早期暴露于NO₂，孕晚期暴露于NO₂和SO₂可能与早产的发生有关。但是影响总的很小，且污染物暴露的窗口期不同，结果可能有差异，提示未来该领域仍需更多深入研究。