N-亚硝胺（N-nitrosodimethylamine，NDMA）是亚硝基化合物（N-nitroso compounds，NOC）中最常见的致癌物质，人体接受的外源性NDMA暴露主要来源于腌制、熏制等食品^[1]；含氮类化合物在身体内还可经亚硝化过程形成内源性亚硝基化合物（endogenous N-nitroso compound，ENOC）^[2]。研究证实，NOC可在动物体内诱发多种恶性肿瘤^[3]，国际癌症研究署（International Agency for Research on Cancer，IARC）也将NDMA列为2A类致癌物^[4]。减少含亚硝酸盐类食物摄入如少吃腌制肉类、酸菜、卤菜等措施已成为重要的一级预防措施在人群中推广。虽然有病例对照研究发现NDMA与某些部位癌症发生存在关联^{[5, 6]}，然而现有的人群证据非常有限，缺少大规模的人群队列研究，其结论并不一致^{[1, 7]}，特别是会引起特定部位癌症仍不明确。本研究对已发表的关于NDMA与恶性肿瘤发生或死亡关系的人群队列研究进行Meta分析，重点分析与上消化道恶性肿瘤（食管癌、胃癌）发生风险的联系，为开展肿瘤病因学研究和人群干预积累循证医学证据。

1. 文献检索：2015年3-4月检索中国生物医学文献数据库、中文期刊全文数据库、万方电子期刊、PubMed、EBSCO等数据库。检索词包括亚硝胺（nitrosodimethylamine）或亚硝酰胺（nitrosamine）、恶性肿瘤或癌（tumor/cancer/carcinoma）、队列研究（cohort）、随访研究（follow-up）、纵向研究（longitudinal）等，采用专业检索式检索1980年1月1日至2014年12月31日有关N-亚硝胺化合物与恶性肿瘤发生风险关系的队列研究，手工检索相关的参考文献。

2. 文献纳入与排除标准：纳入标准：①研究对象为一般人群；②有明确的暴露测量方法，暴露因素包含外源性或内源性N-亚硝胺、N-亚硝胺类化合物等；③设计类型为队列研究，随访时间≥3年；④有明确的病例收集方法，病例来源于自报、医院、各类登记系统等；⑤提供发病率或死亡率的RR结果。排除标准：①同一研究重复发表的文献；②非队列研究设计或人群随访时间＜3年；③研究结果不能提供所需要的数据信息；④综述、评论类文献。

3. 文献质量评价：以观察性流行病学研究报告的质量（STROBE）为参照标准评价文献质量^[8]，制订8分制评分标准，分别从暴露测量、结局测量、失访率、混杂因素控制4个方面评分：每项0～2分，恰当（2分）、较恰当（1分）和不恰当（0分），根据总分值判断纳入文献的总体及各方面的质量水平。两名研究者共同完成文献筛选和质量评估。

4. 统计学分析：采用RevMan 5.1软件进行数据整理和统计分析：①合并RR值及其95%CI，估计NDMA的效应值；②I²值检验异质性；③亚组分析；④有显著异质性检验则使用随机效应模型（Random）、无显著异质性则使用固定效应模型（Fixed）。

1. 文献基本情况：共检索到文献70篇，最终纳入分析的文献7篇（表 1），队列人群共747 621人，分布在英国、瑞典、荷兰、芬兰、中国等国家，研究对象主要是一般社区人群（5篇）和特殊职业人群（2篇），随访时间6～24年；研究结局包括胃癌、食管癌、十二指肠癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、口腔癌以及胃癌和食管癌亚型等消化道肿瘤的发病率与死亡率（图 1）。

表 1 纳入文献的基本情况

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图 1 文献纳入排除流程

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2. NDMA与消化道恶性肿瘤：对6篇文献（其中1篇为食管癌和胃癌亚型，不纳入汇总分析）进行合并分析，摄入NDMA与消化道恶性肿瘤呈正相关关系，RR＝1.12（95%CI：1.03～1.21），异质性检验存在显著性差异（I²＝46%，P＝0.009）。按照发病率和死亡率进行亚组分析，摄入NDMA显著增加消化道恶性肿瘤发病风险（文献数＝4篇），RR＝1.10（95%CI：1.02～1.18），I²＝48%（P＝0.02），与死亡风险关系无显著性（文献数＝2篇），RR＝1.47（95%CI：0.96～2.25），I²＝40%（P＝0.11）。按照暴露测量方法进行亚组分析，职业暴露测量（文献数＝2篇）RR＝1.47（95%CI：0.96～2.25），食物频率量表（FFQ）测量（文献数＝4篇）RR＝1.10（95%CI：1.02～1.18）。见图 2。

图 2 NDMA与消化道恶性肿瘤发生风险分析

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3. NDMA与食管癌：3篇文献报道食管癌发病或死亡，合并分析显示摄入NDMA与食管癌无显著性关联，RR＝1.18（95%CI：0.98～1.41），I²＝51%（P＝0.06）；其中，摄入NDMA显著增加食管鳞状细胞癌的发病风险RR＝1.72（95%CI： 1.01～2.96），I²＝37%（P＝0.21）；与食管腺癌无显著性相关，RR＝0.88（95%CI：0.57～1.37），I²＝0%（P＝0.91）。按照暴露测量方法分组，FFQ测量下RR＝1.14（95%CI： 0.95～1.37），只有1篇文献为职业暴露测量，结果为RR＝7.30（95%CI：1.90～28.05）。见图 3。

图 3 NDMA与食管癌发生风险分析

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4. NDMA与胃癌：6篇文献报道胃癌发病或死亡，合并分析显示NDMA摄入与胃癌有显著正相关关系，RR＝1.08（95%CI：1.00～1.18），I²＝18%（P＝0.27）；与贲门癌（RR＝1.16，95%CI：0.79～1.71）和胃腺癌（RR＝1.12，95%CI：0.78～1.61）的发生风险均无显著性相关，按照暴露测量方法分组，FFQ测量下RR＝1.14（95%CI：1.00～1.30），1篇职业暴露测量的结果为RR＝1.20（95%CI：0.50～2.88）。见图 4。

图 4 NDMA与胃癌发生风险分析

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本研究发现，摄入NDMA显著增加消化道恶性肿瘤发病风险，但是与死亡无显著性关联。本研究的消化道恶性肿瘤包括胃癌、食管癌、十二指肠癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、口腔癌等，研究之间存在显著的异质性。由于除胃癌和食管癌以外其他癌症的研究数据较少，因此只能针对胃癌和食管癌进行深入分析。未发现NDMA与食管癌发生风险的显著关联，但是对不同亚型食管癌的影响存在差异，NDMA显著增加食管鳞癌的发生风险，与腺癌无显著关系。同时，发现NDMA能够显著增加胃癌发生风险，与Song等^[15]研究结论相同，但与贲门癌和胃腺癌均无显著关联，这可能与胃癌分型的研究数量和总样本量均较少有关，无法显示其真实的联系性，并且暂无数据支持其他亚型的结论。不同暴露测量方法下的研究结果不尽相同，可能是不同测量方法下个体接触亚硝胺的途径不同，职业暴露测量主要是通过皮肤、呼吸等接触的剂量，而食物频率量表主要计算通过消化道摄入的剂量。

目前的研究还不能充分证明NDMA在人群中的致癌作用，但是本研究结果反映出NDMA有增加消化道癌症发生风险的倾向。NDMA除来源于直接外界来源摄入，内源性NDMA也是重要的来源^[16]。Lijinsky^[17]1974年提出内源性NDMA可能致癌的结论，很多研究指向内源性NDMA对消化道的致癌作用^{[18, 19]}。内源性NDMA的内暴露量取决于前体物（硝酸盐）摄入量，特别是非挥发性亚酰胺对胃癌发生更为重要，目前有证据表明胃癌、食管癌高发地区人群中摄入的前体物硝酸盐明显高于低发区人群^[20]。有研究推测内源性NDMA诱发消化道癌症的作用可能强于外源性NDMA^[21]。通过食物摄入的外源性NDMA主要受到生活环境、饮食饮水质量等外界因素影响，与此不同的是，内源性NDMA主要与生活方式有关，由生物胺和亚硝化剂（主要是NO2-）在体内经过亚硝化过程形成，而广泛存在于蔬菜、水、肉类等食物中的NO3-等氮氧化物在一定条件下也可能转化为亚硝化剂；除外界摄入外，口腔卫生、感染、炎症等因素都可能成为氮氧化物转化的条件^{[22, 23]}。因此，通过转变生活方式降低体内内源性NDMA生成对消化道恶性肿瘤一级预防具有积极意义。另外，本研究也提示在病因学与干预研究中要注意NDMA对不同胃癌和食管癌亚型的影响。

本研究的局限性是仅纳入发表文献，各项研究在设计、人群选择、暴露测量、结局测量之间存在差异，然而由于研究数量不足，本研究未根据性别、年龄、摄入剂量、内源性或外源性等指标进行亚组分析，特别是对食管癌和胃癌亚型的亚组分析不充分，不能完全解释异质性来源和揭示异质性对结论的影响。本研究是对目前人群研究证据的更新，仍需进一步积累相关研究证据验证结论。