金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）是世界范围内化脓感染中最常见的病原菌。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）的出现及其耐药谱的不断改变，加大了临床治疗细菌感染的难度^[1]。1997－1999年，与医院获得性MRSA（HA-MRSA）不同的社区获得性MRSA（CA-MRSA）逐渐成为在健康人群中造成严重化脓感染的主要病原菌^[2]。美国CDC对于CA-MRSA感染的定义^[3]：任何确诊感染MRSA的门诊或48 h内收治入院的患者，且没有以下HA- MRSA的危险因素：血液透析、手术、长期接受护理或住院治疗、采样时正装置着导尿管或经皮穿刺装置、曾分离出MRSA。由于CA-MRSA在不具危险因素或卫生保健史的健康人群中出现，金黄色葡萄球菌感染的流行病学特征在近十年内发生了较大变化^[4]，也给临床治疗及感染的预防控制带来了很大的挑战。世界范围内CA-MRSA在医院中的检出率差异很大（1%～10%）^{[5, 6, 7]}，但均低于HA-MRSA在金黄色葡萄球菌临床分离株中约20%的检出率^[5]。也有相当多的研究表明，CA-MRSA目前对临床常用抗生素的耐药情况较HA-MRSA乐观^{[8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15]}。不可忽略的是，CA-MRSA还具有许多比HA-MRSA危险性更高的临床特性，如在健康人群中传播、产杀白细胞毒素（PVL）、二次感染预后较差等。本研究通过对MRSA及CA-MRSA在临床中的检出情况和分子生物学特性进行Meta分析。

1. 文献检索：系统检索2015年12月3日前收录于中国知网（CNKI）、万方数据库、PubMed和Web of Science核心合集四大数据库的期刊或研究生论文文献中有关MRSA的文献。中国知网和万方数据库内的检索策略为以篇名（或题名）、全文分别检索主题词“MRSA”或“耐甲氧西林金黄色葡萄球菌”、“社区获得”，并排除“儿童”、“小鼠”和“老年”。PubMed和Web of Science核心合集内检索策略为研究地区为中国，篇名或摘要含有主题词“MRSA”或“methicillin-resistant Staphylococcus aureus”，且含有“community acquired”或 “community-acquired”或“community related”，并排除“infant”、“mice”或“senior”。遵照2009年发布的PRISMA规范进行Meta分析。

2. 文献筛选及数据提取：文献纳入标准：①学位论文或同僚审阅文献；②报告了具体数字和特定数据；③报告了MRSA在金黄色葡萄球菌中的检出率、CA-MRSA在MRSA或金黄色葡萄球菌中的比例、PVL检出率、mecA基因携带率中一项或多项。文献排除标准：①研究对象是特殊人群（如老年人、儿童、婴幼儿、感染性疾病患者等）；②单纯实验室或临床患者报告；③综述、Meta分析或诊疗、用药指南；④与其他数据库重复；⑤会议论文；⑥非同僚审阅文献。所纳入的文献可能因不同总结目的而计入不同的数据分析中。本研究采用统一制定的表格从最终纳入Meta分析的文献中独立提取数据，摘录内容包括第一作者、发表年份、样本量、研究对象来源（医院或社区）、研究类型、研究地区、金黄色葡萄球菌数量、MRSA数量、CA-MRSA数量、PVL阳性菌株数量。由2名人员同时按照检索策略独立进行文献检索、筛查及数据提取，并进行交叉核对，结果意见不一致时共同讨论或由第三名研究者判断解决。

3. 质量评价：文献的质量评价参照文献^[16]。应用以下7个条目评价文献质量：①明确定义目标人群；②样本具有一定代表性；③样本特性符合目标人群；④有精确计算的率；⑤数据收集和处理方法标准、可靠；⑥调查或实验方法精确可靠；⑦使用了恰当的统计学方法。条目用“0”或“1”分表示“不符合”或“符合”该条描述。最终质量评分范围为0～7分。

4. 统计学分析：全部数据分析在Stata 13.0软件中完成。应用Cochran Q检验数据的异质性，用统计量I²表示，I²的大小表示研究间异质性的低（25%）、中（50%）和高（75%）。异质性较大的研究采用随机效应模型计算合计率、95%CI和权重。结果用森林图表示。异质性较小的研究采用固定效应模型。对于纳入文献可能存在的发表偏倚，应用漏斗图和Begg’s检验进行计算，结果用Z值和P值表示。对于研究样本量和率对合并值的影响，应用敏感性分析进行研究，根据图像判断对合并值影响较大的研究，并分析可能的原因。

应用Meta回归研究造成研究间异质性的可能因素。应用多变量模型检验可能与研究间异质性有关的影响因素，纳入多变量模型的因素有研究地区（1＝北方、2＝南方或3＝中西部）、样本量（1＝＜200或2＝≥200）、发表年份（1＝2009年及之前或2＝2010年及之后）以及文献质量评分（0～7分）。当Meta回归模型中某因素回归系数显著性P＜0.10时，认为此因素是产生研究间异质性的因素之一。

1. 纳入文献概况：从中国知网、万方数据库、PubMed和Web of Science核心合集中分别检索到符合检索策略的文献117、132、20和17篇，共计286篇。由于有重复或不符合纳入条件的文献，在浏览文章标题和摘要后排除188篇，包括37篇重复文献、57篇综述或Meta分析、7篇临床指南或用药指导、30篇目标人群不符合纳入条件、57篇为实验或临床患者报告。浏览剩余98篇文献的全文后，进一步排除未报告研究所需检出率或检出数目的46篇文献。最终符合条件并纳入Meta分析的文献共53篇（发表于2001年1月至2015年7月）。最早的研究时间为1994年^[17]。研究地点基本覆盖我国大部分省份，以发达地区为主。仅有3个研究包括了社区采集的样本^{[18, 19, 20]}，样本量从11个到517个不等（M：148；IQR：103～206），其中仅7个研究的样本量＞200。见表 1。

表 1 纳入文献基本信息、数据及评分

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2. 异质性检验：纳入文献经异质性检验，血脂异常总患病率及不同类型血脂异常患病率研究间均存在异质性（P＜0.05），故采用随机效应模型对数据进行合并分析。

3. 效应值合并：

（1）CA-MRSA在金黄色葡萄球菌中的检出率：纳入的53篇文献中，12篇报道检出CA-MRSA，检出率最低为0.43%^[17]，最高为59.44%^[11]，CA-MRSA检出率不符合正态分布（Z＝2.78，P＝0.003），M＝7.43%。应用随机效应模型，金黄色葡萄球菌鉴定为CA-MRSA的合并率为12%（95%CI：8%～16%），研究间异质性较高（I²＝97.7%，P＜0.001），见图 1。Meta回归分析显示，发表时间（P＝0.629）、研究地区（P＝0.957）、样本量（P＝0.743）和文献质量评分（P＝0.918）与异质性产生无关。文献间发表偏倚有统计学意义（Z＝3.17，P＝0.002）。敏感性分析显示，Chen等^[17]的研究对结果影响较大，可能与其较高的样本量（n＝466）和较低的CA-MRSA检出率（0.43%）有关。

图 1 CA-MRSA在金黄色葡萄球菌中鉴定检出率的森林图

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（2）CA-MRSA在MRSA中的检出率：22篇文献报道检出CA-MRSA，检出率最低为0.66%^[19]，最高为59.73%^[41]，符合正态分布（Z＝1.508，P＝0.066），平均检测率为18.63%；应用随机效应模型，MRSA鉴定为CA-MRSA的比率为18%（95%CI：12%～24%）。研究间异质性较高（I²＝97.3%，P＜0.001），见图 2。Meta回归显示发表时间（P＝0.233）、研究地区（P＝0.767）、样本量（P＝0.540）和文献质量评分（P＝0.476）与异质性产生无关。文献间发表偏倚的差异无统计学意义（Z＝2.28，P＝0.02）。敏感性分析显示，Chen等^[18]的研究对结果影响较大，仍可能与其较高的样本量（n＝466）和较低的CA-MRSA检出率（0.43%）有关。

图 2 CA-MRSA在MRSA中鉴定检出率的森林图

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（3）CA-MRSA中PVL基因阳性菌株检出率：7篇文献报道检出PVL基因，排除了2个数量＜5且检出率为100%的研究后，应用随机效应模型计算得出，PVL基因阳性菌株在CA-MRSA中的检出率为42%（95%CI：20%～64%）。研究间异质性中等（I²＝78.7%，P＝0.001），见图 3。由于研究数量较少，分布较集中，未能进行Meta回归分析。文献间发表偏倚无统计学意义（Z＝0.00，P＞0.999）。敏感性分析显示，孙丹丹^[11]的研究对结果影响较大，可能与其较高的CA-MRSA总体数（n＝107）和较低的PVL检出率（17.76%）有关。

图 3 CA-MRSA中携带PVL基因比率的森林图

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（4）医院与社区来源的金黄色葡萄球菌中MRSA检出率比较：合并3个分别报告了医院来源和社区来源MRSA数量的研究^{[18, 19, 20]}，发现医院来源的金黄色葡萄球菌菌株中鉴定为MRSA的数量高于社区来源（ χ2＝49.85，P＜0.001），见表 2。应用随机效应模型计算得出，OR＝6.97（95%CI：0.97～50.31）。研究间异质性较高（I²＝89.5%，P＜0.001）（图 4）。文献间发表偏倚无统计学意义（Z＝0.00，P＞0.999）。敏感性分析显示，Yao等^[20]的研究对结果影响较大，可与OR值（1.333，95%CI：0.63～2.84）较小有关，李家泰等^{[18, 19]}在13家医院不同时期进行的类似研究对结果影响也比较大，可能与两者OR值相差较大有关（1998－1999年，OR＝16.11；2000－2001年，OR＝19.05）。

图 4 医院作为MRSA危险因素的森林图

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表 2 医院和社区来源金黄色葡萄球菌中检出MRSA数量比较

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本研究显示，我国医院检出的金黄色葡萄球菌中CA-MRSA约占12%，高于Skov等^[59]2012年报告的美国约1%～2%的检出率。从医院和社区MRSA检出率的比较来看，MRSA的主要影响范围仍是医院（ χ²＝49.85，P＜0.001）。同时，CA-MRSA约42%的CA-MRSA分离株带有PVL基因，显著高于（t＝-2.99，P＝0.010 7）在MRSA中15%的检出率，提示PVL携带是CA-MRSA的特性，而HA-MRSA通常并不携带PVL基因，与Sastre等^[60]的结论相同。携带PVL基因并分泌PVL毒素的CA-MRSA，能引起临床表现较重、预后较差的感染^[29]，包括化脓性的皮肤和软组织感染^[1]，还能引起死亡率极高的暴发性紫癜和急性暴发性脑膜炎球菌血症^[61]。

本研究存在不足。首先，有研究表明，临床中痰标本MRSA检出率为80.82%^[62]、鼻咽部为75%^[63]、皮肤组织仅为11.38%^[62]。多数在我国进行的研究是以医院金黄色葡萄球菌分离株为基础的，检出部位不尽相同，不仅检出率难以准确估计，还可能漏检一部分带菌者，低估MRSA在各人群中的携带率。其次，大部分针对CA-MRSA的研究是以医院为基础、以门诊或住院患者为主要研究对象、以实验室鉴定为主要手段的现况研究，对社区健康人群携带情况的研究不足；同时，此部分研究在纳入研究对象时，并未完全遵循定义^[3]进行患者筛选。因此，以这些研究为基础的结论，仅代表可能在社区获得的并在医院发生的CA-MRSA的流行情况，CA-MRSA在一般健康人群中的携带率很难被准确估计。最后，符合纳入条件的绝大多数研究是在发达地区（如直辖市、省会城市）级别较高的综合医院中开展的，有一定偏性，同样无法准确估计我国CA-MRSA在社区健康人群中的真实携带率。针对社区健康人群的CA-MRSA检测研究亟待开展。

综上所述，我国的CA-MRSA主要发生于医院，虽较HA-MRSA检出率低，但因具有高比例携带PVL基因的特性，临床感染症状更为严重，预后不良。CA-MRSA感染和传播是医院的重要公共卫生问题。因此，应加强对医院内人员的相应防护，及时发现感染风险并进行控制，预防并控制CA-MRSA在医院和人群中传播的。