轮状病毒（RV）是全球＜5岁儿童发生重型腹泻的首要原因^[1]。研究报道^{[2, 3]}，全球每年大约有2 500万RV感染患儿需要接受门诊治疗，其中200万患儿需要住院治疗，且约有45万患儿因RV腹泻死亡。中国＜5岁婴幼儿每年因RV腹泻就诊超过300万人，约损失直接成本20亿元、社会成本27亿元^[4]。由于目前尚无有效的抗病毒治疗方法，且普通对症治疗收效有限，故接种疫苗成为降低RV腹泻发病率和降低疾病负担最为安全有效的方法。全球已有多个国家将RV疫苗纳入该国免疫规划，研究显示疾病负担显著降低^{[5, 6]}。但目前中国尚未制定相关的指导意见。为此本研究旨在从卫生经济学角度探讨中国现阶段进行RV疫苗普遍接种的成本效果及何种RV疫苗更适合在国内推广，为国家制定相关政策提供理论依据。

1. 研究对象：以中国2012年出生的1 634万新生儿为研究对象（数据来源于《2013年中国统计年鉴》）。

2. 决策树-Markov模型：决策树模型用来直观地比较不同方案的优劣；Markov模型用来模拟各策略下RV腹泻的感染与进程，并计算其相关的成本和效果期望值。

本研究决策树模型有3种方案：不接种疫苗、接种Rotarix疫苗和接种Rotateq疫苗。按照WHO推荐的指导意见：Rotarix疫苗在婴儿3、4月龄接种，Rotateq疫苗在婴儿3、4、5月龄接种。由于RV腹泻为急性肠道传染病，病程约为1周，且个体可多次感染，本研究Markov模型借鉴哥伦比亚学者的建模思想^[7]，根据队列人群接种疫苗的情况划分Markov状态：①对于不接种方案，模型只有2个Markov状态，即“未接种”和“死亡”，人群初始均处于“未接种”状态，此后分出“存活”和“死于非RV腹泻的其他原因”2个分支，“死于非RV腹泻的其他原因”转归至“死亡”状态，而“存活”再分出“未发病”和“发病”2个分支（图 1）；②对于接种Rotarix疫苗方案，模型包括4个Markov状态：“未接种”、“接种第一剂”、“全程接种”、“死亡”，人群初始均处于“未接种”状态，3月龄时队列中部分婴儿接种第一剂Rotarix疫苗，转至“接种第一剂”状态，未接种婴儿转至“未接种”状态，之后“接种第一剂”的婴儿部分继续接种第二剂疫苗，进入“全程接种”状态，未接种第二剂疫苗的婴儿则转归至“接种第一剂”状态，在此过程中均可发生RV腹泻及就医活动（图 1）；③对于接种Rotateq疫苗方案，由于该疫苗全程接种需要3剂次，故与Rotarix疫苗方案相比仅多一个“接种第二剂”的Markov状态。模型模拟时间为5年，Markov循环周期定为1个月。

注：Ⓜ为Markov节点；○ 为机会节点；△为终结点 图 1 不接种方案与接种Rotarix疫苗方案的Markov模型示意图

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3. 参数设定：模型中的各项参数主要通过查阅国内流行病学调查数据，统计年鉴和广泛检索国内外期刊论文等途径确定。部分参数，如疫苗购置成本、接种率等根据相关依据合理假设（表 1）。

表 1 模型中的主要参数

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（1）成本相关指标：分为直接成本和间接成本。其中直接成本包括直接医疗成本（如门诊费用、住院费用、自购药治疗费用等）和直接非医疗成本（如就医的交通费、住宿费等），间接成本主要考虑监护人陪护RV腹泻患儿造成的生产力损失。在计算ICER时，为避免重复计算仅考虑直接成本。成本的年贴现率为3%，且均贴现至基准年2012年。

（2）效果相关指标：分为直接效果指标和综合效果指标。直接效果指标为各种方案下，因RV腹泻接受门诊治疗、住院治疗、自购药治疗及因RV腹泻死亡的病例数；综合效果指标采用失能调整寿命年（DALY），包括疾病导致伤残和过早死亡损失的寿命年。通过年龄和时间贴现，以增加与其他研究的可比性，贴现率仍定为3%。

4. 卫生经济学评价指标：两种方案的优劣比较主要采用ICER指标，即两种方案的成本差与效果差的比值，表示每避免1个DALY损失所需要费用的成本。本文ICER基于WHO推荐标准^[23]（若ICER＜0，则该方案不仅效果更好且节约成本；若ICER＜该国1倍人均GDP，则该方案具有高的成本效果；若ICER介于该国1～3倍人均GDP，则该方案具有成本效果；若ICER＞该国3倍人均GDP，则该方案不具有成本效果）比较确定最优方案。由统计年鉴得到2012年我国人均GDP为38 420元。

5. 灵敏性分析：采用确定性的灵敏性分析方法。通过单因素灵敏性分析龙卷风图可以显示各参数取值发生变化时ICER的变化幅度，同时发现对模型影响相对较大的重要参数。重要参数可能导致最优方案发生改变，故继续对这些参数进一步进行灵敏性分析。

6. 统计学分析：模型建立和数据分析采用决策分析软件TreeAge Pro 2012 和Excel 2010。

1. 不接种与接种RV疫苗的疾病负担：根据模型模拟得到2012年中国新生儿0～4岁有关RV腹泻的结局及损失的DALY和社会成本（表 2，3）。在不接种RV腹泻疫苗的情况下，2012年中国新生儿发生489万例RV腹泻，因RV腹泻损失约21万个DALY，共损失社会成本15.83亿元。 同年，通过普遍接种Rotarix疫苗和Rotateq疫苗，可分别减少238万和253万例RV腹泻的发生，避免12.6万和13.3万个DALY的损失，RV腹泻相关的疾病负担减少60.2%和63.3%。

表 2 2012年中国新生儿3种方案下RV腹泻结局（万人）比较

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表 3 2012年中国新生儿3种方案下RV腹泻损失的DALY和成本比较

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2. RV疫苗接种后的成本效果分析：如图 2所示，与不接种方案相比，接种Rotarix疫苗和Rotateq疫苗方案的ICER值为3 760元/DALY和7 578元/DALY，均远小于中国2012年人均GDP（38 420元）。从卫生经济学角度分析，接种该两种疫苗方案均具有高的成本效果。两种疫苗接种方案相比，Rotateq疫苗保护效果略优，但需要支付更多的疫苗免疫费用。与Rotarix疫苗方案相比，接种Rotateq疫苗方案的ICER为81 068元/DALY（介于1倍与3倍人均GDP之间），在基线情况下认为Rotateq疫苗方案与Rotarix疫苗方案相比具有成本效果。

图 2 三种方案的成本效果分析

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3. 单因素灵敏性分析：随着各参数在预先设定的灵敏性分析范围内变动时，Rotarix疫苗接种方案和Rotateq疫苗接种方案与不接种方案相比的ICER值始终小于中国2012年人均GDP（38 420元），结果非常稳定。同时发现RV腹泻发病率和疫苗免疫成本两个参数对模型影响相对最大。

对两种疫苗接种方案的成本效果比较进行单因素灵敏性分析发现，结果并不稳定。RV腹泻发病率、Rotateq疫苗与Rotarix疫苗相比的保护率差值、单剂疫苗免疫成本、门诊与住院治疗患儿比例4个参数取值不同时，最优方案可能会发生变化。

4. 模型拟合效果分析：通过文献搜索，在中国仅找到一篇关于＜5岁儿童RV腹泻的现况调查^[8]。经比较，该实际调查与模型模拟的结果相近（图 3）。

注：图中数值是通过模拟固定队列0～4岁各月龄段发生RV腹泻的病例数以及总发病例数计算获得；实线为不接种方案下，Markov模型模拟固定队列发生RV腹泻的例数占总发病例数的累计百分比；实点为河北省卢龙县基于社区调查获得的RV腹泻年龄分布数据 图 3 Markov模型模拟结果与实际调查数据的比较

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本研究结果表明，RV腹泻可导致大量医疗卫生资源的损失。而从卫生经济学分析，不管是2剂的Rotarix疫苗还是3剂的Rotateq疫苗，与不接种疫苗方案相比均具有高的成本效果，灵敏性分析显示结果稳定可靠。

中国目前已有两项关于RV疫苗的卫生经济学评价^{[24, 25]}，其中一篇利用河北省正定县农村地区RV腹泻调查数据探讨RV疫苗在我国农村地区的适用性；另一篇基于统计数据估计2剂次RV疫苗在中国的成本效果。两项研究结果均表明两剂RV疫苗具有较好的成本效果，与本研究结论一致。Aballéa等^[22]广泛检索2001－2011年全球发表的关于RV疫苗的卫生经济学研究开展系统评价，发现在众多的发展中国家，由于较低的疫苗购置价格和较严重的疾病负担，RV疫苗普遍具有较好的成本效果。而根据巴西、墨西哥等国在开展RV疫苗普遍接种之后的监测数据显示，RV腹泻乃至整体腹泻的发病率明显降低^[26]。提示中国应该考虑将RV疫苗纳入免疫规划。

在基线情况下，Rotateq疫苗与Rotarix疫苗接种方案相比，每避免1个DALY损失平均需要花费81 068元。虽然认为具有成本效果，但考虑到中国目前还未将任何RV疫苗纳入免疫规划，且Rotateq疫苗方案灵敏性分析的不稳定和不确定性，以及Rotateq疫苗需要多接种一剂，与Rotarix疫苗相比更难于大规模实施。综上所述，在中国现阶段可能更适宜推广Rotarix疫苗。

本研究存在不足。研究中采用的决策树Markov模型是一个静态、确定、整体、封闭的模型。静态模型未考虑免疫屏障对未接种儿童的间接保护作用，相对于动态模型而言，静态模型会低估疫苗的保护效果；由于一些参数无法确定其分布，研究中只进行了确定性灵敏性分析而未进行概率灵敏性分析。研究中的部分参数如RV腹泻患儿就诊率、治疗费用等依据局部地区的流行病学调查结果估计，可能存在一定偏倚。