2015, Vol. 36
文章信息
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- Zheng Jinlei, Xu Yun, He Lin, Jiang Jun, Yang Jiezhe.2015.
- 艾滋病抗病毒治疗生存分析研究进展
- Research progress on survival analysis of highly antiretroviral therapy for HIV/AIDS
- 中华流行病学杂志, 2015, 36(12): 1439-1444
- Chinese Journal of Epidemiology, 2015, 36(12): 1439-1444
- http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2015.12.027
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文章历史
- 投稿日期: 2015-07-01
高效抗反转录病毒治疗（HAART）是提高艾滋病病毒感染者和艾滋病患者（HIV/AIDS）生存质量，减少病死率，延长生存寿命的最有效方法，更是预防HIV传播的重要措施[1]。研究证实，通过HAART和预防机会性感染的相关治疗，可使中青年HIV感染者延长20～50年的生存时间[2, 3, 4]，几乎可达到正常人的期望寿命[5]。除了少数国家（巴西、南非等）较早开展了HAART[6, 7]，大多数发展中国家是在2002年WHO与UNAIDS联合提出“三五计划”后才开始大规模开展HAART[8]。
2002年，WHO首次制订了HIV/AIDS抗病毒治疗（ART）标准（指南），后又历经数次修改。2002年版指南推荐CD4＋T淋巴细胞计数＜200 cells/μl、WHO临床Ⅲ期和Ⅳ期开始治疗；2006年版指南推荐CD4＋T淋巴细胞计数＜200 cells/μl，WHO临床Ⅲ期和Ⅳ期，或CD4＋T淋巴细胞计数≤350 cells/μl也可以开始治疗；2010年版指南推荐CD4＋T淋巴细胞计数≤350 cells/μl，WHO临床Ⅲ期和Ⅳ期，或合并活动性结核分枝杆菌（TB）、HBV感染时开始治疗[9]。2013年版指南推荐CD4＋T淋巴细胞计数≤500 cells/μl，WHO临床Ⅲ期和Ⅳ期，或合并活动性TB、HBV感染，或感染HIV的孕妇和哺乳妇女，或HIV单阳配偶中感染一方可以开始治疗[10]。
2007－2009年，全球接受ART的人数增至525万人[11]。我国于2003年出台了“四免一关怀”政策，为HIV/AIDS提供免费ART[12]。截至2014年12月31日，全国累计363 085例成年HIV/AIDS接受了治疗，正在治疗者291 261例[13]。CD4＋T淋巴细胞计数、HIV病毒载量是艾滋病治疗中判断和预测病程，指导ART、评价治疗效果的标准[14]，而艾滋病治疗生存的影响因素是学术界争相探讨的问题。本文将对影响艾滋病ART生存的影响因素进行综述。
1. 基线年龄：年龄对艾滋病ART的生存有重要影响，开始ART时年龄越大，治疗的死亡风险也越高。Huang等[15]对深圳市2003－2014年的2 172例ART队列的研究指出：年龄为≥50岁者，死亡概率是18～30岁组的1.42倍（95%CI：1.01～2.02）。Zhang等[16]对中国1985－2009年ART的145 484例HIV/AIDS的队列研究发现：年龄越大者死亡风险越大，年龄分组在≥60岁、45～59岁、30～44岁组的死亡风险，分别是15～29岁组的2.35、1.54、1.28倍。Zhang等[17]对中国1993－2006年因既往有偿献血（浆）感染HIV的4 093例ART者研究指出：≥50岁组的治疗死亡风险是＜50岁组的1.6倍（95%CI：1.3～2.1）。CaRRiquiry等[18]对拉美和加勒比地区的2000－2014年16 996名ART者的研究发现：≥50岁组的死亡风险是30～40岁组的1.47倍（95%CI：1.29～1.69）。Eguzo等[19]对尼日利亚2008－2013年的1 069例ART队列研究发现：≥45岁组的死亡比例高于15～44岁组（P＜0.001），年龄≥45岁是ART生存的危险因素。Suligoi等[20]对意大利1999－2009年的5 706例ART队列研究发现：年龄≥60岁组的死亡风险是＜35岁组的5.28倍（95%CI：4.41～6.32）。Edwards等[21]对美国1998－2013年的3 532例ART研究发现：年龄是延迟ART的重要因素；45～65岁组的治疗延迟率是18～34岁组的2.30倍（95%CI：1.29～5.42）。
年龄对艾滋病ART生存的影响在我国中医艾滋病治疗中也有同样作用。Jin等[22]对中国中原地区2004－2012年896例艾滋病中医治疗研究发现：年龄≥50岁组中医治疗艾滋病者的死亡风险是年龄＜40岁组的2.5倍（95%CI：1.77～3.57）。
2. 基线性别：性别与艾滋病ART生存之间的影响，一直存在争议。有研究认为女性的ART生存率与男性相比差异无统计学意义，Lee等[23]对亚太地区12个国家的3 899例不同性别AIDS病例ART分析发现：女性病毒载量抑制成功率是男性的1.7倍，但ART生存情况差异无统计学意义。Lesko等[24]对美国10 017例艾滋病ART患者随访10年后发现，男性死亡率与女性相比无统计学差异。有研究显示。对欧洲和北美地区的43 355例艾滋病ART患者进行研究发现，女性病死率低于男性，预期生存寿命高于男性，男性生存率低于女性[25]。Cornell等[26]发现在南非女性ART患者生存率高于男性，并认为这一现象可由开始ART时男女性别的基线状态不同来解释，更多的是由与艾滋病无关的男女性别死亡率的差异引起。
3. 基线CD4＋T淋巴细胞计数：基线CD4＋T淋巴细胞计数是影响艾滋病ART效果的重要因素之一，对治疗后CD4＋T淋巴细胞计数增长幅度和存活时间有影响。Zhang等[17]研究发现：首次治疗时CD4＋T淋巴细胞计数＜50 cells/μl是艾滋病相关死亡的重要危险因素之一，开始治疗时较低的CD4＋T淋巴细胞计数会有更高的死亡风险。卫军等[27]对山西省运城市602例艾滋病免费ART病例的生存分析发现：治疗前CD4＋T淋巴细胞计数≤50 cells/μl组的死亡风险是＞50 cells/μl组的7.46倍。豆智慧等[28]对中国530例既往有偿供血感染HIV者生存分析也得到类似的结论，在感染后的12.5年中，AIDS患者平均生存时间在治疗前基线CD4＋T淋巴细胞计数水平上差异有统计学意义（P＜0.05），ART前基线CD4＋T淋巴细胞计数＜50 cells/μl组的死亡风险是＞200 cells/μl组的10.9倍（P＜0.01）。姚仕堂等[29]对云南省德宏州3 103例患者ART后生存分析发现，基线CD4＋T淋巴细胞计数在200～350 cells/μl之间者，死于艾滋病相关疾病的风险较＜200 cells/μl者低（HR＝0.16，95%CI：0.09～0.28）。Maman等[30]对24 037例ART患者研究发现：基线CD4＋T淋巴细胞计数＜500 cells/μl者死亡风险高于＞500 cells/μl者，治疗前CD4＋T淋巴细胞计数越低，死亡风险越高，且治疗时间越长，死亡风险也越高。
CD4＋T淋巴细胞计数水平常作为开始治疗时机的指标。当其＜500 cells/μl时应立即进行ART，治疗有效的判断标准是CD4＋T淋巴细胞计数显著上升。因此，密切监测CD4＋T淋巴细胞计数有助于把握治疗时机，了解疾病进程及机体免疫重建情况，进而对疗效做出准确评价。但在ART基线CD4＋T淋巴细胞计数时机的选择时，早期ART存在着“领先时间偏倚”，即较高的基线CD4＋T淋巴细胞计数和较低的CD4＋T淋巴细胞计数之间存在着下降的时间差，这种CD4＋T淋巴细胞计数水平自然下降所需的时间被解释为因早期ART而延长的生存时间，这种表面上延长的生存时间，实际上是因ART提前所致的偏倚。FacCIorusso等[31]认为：在检查频率较高的无症状人群中，疾病可以在早期被诊断，导致“领先时间偏倚”，其无法用多因素分析完全消除。Hutchison和Shapiro[32]认为：当诊断方法能早期诊断疾病时，如果疾病生存率的提高没有修正，就会有一种生存率延长的假象，从而产生“领先时间偏倚”。Duffy等[33]研究发现：领先时间偏倚的纠正，需要评估由早期发现和治疗而导致增加的随访存活时间。根据疾病的从无症状到有症状的转化率的指数分布常数λ，推导出相应的校正公式。因此，在选择艾滋病早期ART策略时，应充分考虑到领先时间偏倚的影响。
4. 病毒载量：能直接而客观地反映病毒在体内的复制水平，是判断治疗成功与否的重要标准。HAART 治疗虽不能根除体内的HIV，但可以使HIV/AIDS体内病毒载量降低到可以检测到的水平以下。病毒载量反映血浆中的病毒浓度，是病毒复制和机体免疫清除机制共同作用的结果，因而在判断疾病进程与治疗效果中是一项很重要的指标。Castel等[34]研究认为：HIV/AIDS的病毒载量可以作为HIV传播和进展状况的生物学标记。Huang等[35]也认为：病毒载量是评价ART效果和病情进展的最常用指标之一。彭志行等[36]认为：在最大程度抑制病毒的情况下，测得的HIV病毒载量可以作为评估ART的效果指标。有效的治疗效果应该是1个月内病毒载量下降1个log10以上，4～6个月内病毒载量降至检测水平以下。Lesko等[24]对美国10 017例艾滋病ART患者随访10年后发现，治疗之前的病毒载量M＝4.7 log10 copies/ml；ART一年后，病毒载量抑制成功率为66.6%（95%CI：65.7%～67.5%）；两年后，病毒载量抑制成功率为75.9%（95%CI：75.1%～76.8%）。Ma等[37]对中国5 256例ART患者研究发现：平均病毒载量抑制成功率为72%；其中6～11个月、12～23个月和＞24个月的病毒载量抑制成功率分别是82%、73%和67%；中国的艾滋病ART策略对患者体内的病毒载量抑制效果显著。
但也有研究认为：虽然病毒载量短期内可明显下降，但病毒仍有可能未被抑制而持续复制，随着治疗时间的延长，免疫系统可以被复建，而血浆中病毒浓度又再次处于高水平且出现耐药性[38]。因此，密切检测体内HIV病毒浓度有助于评估治疗效果，预测存活时间，可根据患者情况及时更换药物或治疗方案。
5. 耐药性：随着药物治疗时间的延长，病毒基因突变率显著增加，并出现交叉耐药和多重耐药现象，ART的疗效下降。Xing等[39]研究发现：我国艾滋病ART患者病毒载量＞1 000 copies/ml者耐药发生率为12.4%，耐药随访发生率是3.5/100人年，耐药发生率高于发达国家。耐药发生的影响因素：治疗前基线CD4＋T淋巴细胞计数较低、治疗前基线病毒载量较高、开始治疗时用去羟肌苷（DDI）方案、在乡镇卫生院或村卫生室治疗随访。Liao等[40]研究发现：2002－2004年新加入ART的365例患者，每隔6个月随访1次，随访至2010年5月，随访时间为1 974.3人年，随访时间M＝6.1人年，耐药发生率为64.4%（235/365），75例死亡（20.5%，3.8/100人年）。从ART开始到病毒学失败的时间M＝17.5 个月，耐药发生时间为36.6个月，免疫学失败的发生时间是55.2个月。治疗开始时的基线CD4＋T淋巴细胞计数＜50 cells/μl与耐药发生有显著性关联。
Sohn等[41]研究认为：中国MSM人群HIV感染者具有更高的耐药传播风险，最常见的耐药基因型是CRF07_BC（46%）和CRF01_AE（43%）。logistic回归模型分析显示：男男同性性传播是耐药发生的危险因素（OR＝2.9，95%CI：1.0～8.5）。Ma等[42]对中国3个省份的8个ART定点机构的耐药预警系统耐药发生的监测结果显示：对依从性、药品服用及时性、病毒载量检测等重要指标进行早期检测、及时预警，可评估ART效果，减少耐药发生。
6. 治疗依从性：依从性已逐渐成为影响ART疗效的最大问题。研究表明，治疗依从性不足，将导致耐药的发生和治疗失败[43, 44, 45, 46]。Ortego等[47]将依从性的评估方法划分为自我报告评估法、RB评估法、药物计数评估法、电子设备评估法、血药浓度评估法5种，其中自我报告评估法最常用。全球艾滋病ART依从性＞90%的平均比例为62%，该研究对20个国家的84个艾滋病治疗依从性≥90%的观察研究分析发现，依从性为100%的报道为21个（25.00%），≥95%的36个（42.85%），≥90%的27个（32.15%）；影响艾滋病ART患者服药依从性的因素：人类发展指数（HDI）、地区、种族、传播途径为MSM或静脉注射毒品、美沙酮治疗、临床感染分期、焦虑等。Boussari等[48]研究了塞内加尔从1999－2009年的317例艾滋病ART患者的依从性与病死率的关系发现：ART的依从性与CD4＋T淋巴细胞计数恢复、病毒抑制和病死率之间显著关联；平均依从性越高，病死率越低。Abaasa等[49]从2004年5月至2006年12月，对乌干达首都坎帕拉的897例社区艾滋病ART患者研究发现：95%以上的治疗依从性率为78.2%（701例），依从性差者治疗死亡风险是依从性好者的7.0倍（42.5/6.1）；在社区的ART患者，提高治疗依从性可显著提高生存率。Rai等[50]从2007年对印度贾坎德邦的239例艾滋病ART患者随访3年研究发现：随访服药依从性较差组的病死率（64.5%，95%CI：50.5%～82.4%），高于依从性较好组（15.4%，95%CI：11.3%～21.0%）；其死亡风险调整比为3.9倍（95%CI：2.6～6.0）。Cluver等[51]研究了684例10～19岁的青少年ART依从性发现：在青少年中告知HIV感染状态可有效提高ART依从性，减少治疗病死率。Eticha和Berhane[52]研究发现：做好心理咨询和疏导，加强与病患的沟通，减少给药次数，选择不良反应小的药物，耐药性较好的治疗方案可提高ART患者的服药依从性。较高的依从性是提高ART效果和生存状况的重要保障。
7. 基线BMI值：在艾滋病ART出现之前，已有研究发现超重和肥胖的HIV/AIDS有更高的CD4＋T淋巴细胞计数恢复值和更好的病毒载量抑制水平[53, 54, 55]。Blashill等[56]研究发现：超重和肥胖组的MSM人群HIV感染者，进行ART后，其CD4＋T淋巴细胞计数恢复情况和病毒载量抑制情况，都明显高于BMI值正常组，可能与超重和肥胖组人群体内的Leptin瘦蛋白含量较多有关，而Leptin瘦蛋白有助于人体恢复免疫功能。
Yuh等[57]对4 311例艾滋病ART患者BMI的治疗前后变化情况与ART生存的关联性进行分析认为，ART后体重增加对生存率的提高程度，取决于ART基线时的BMI值；ART后体重增加，病死率明显降低。Olsen等[58]在埃塞俄比亚的研究发现：ART开始时给予营养支持，增加ART患者的BMI值，能有效提高ART效果。Tang等[59]研究发现，必要的营养支持对艾滋病ART患者的免疫恢复非常重要，营养支持和咨询服务、干预、慢性非传染性疾病预防一样，可以延长治疗患者的生存寿命。Koethe等[60]对北美地区1998－2010年的8 381例ART患者队列分析发现，与基线BMI值小于或高于30 kg/m2相比，ART基线BMI值在30 kg/m2左右，治疗12个月者的CD4＋T淋巴细胞计数恢复度最高。较高的基线BMI值是艾滋病ART生存的保护因素。
8. ART方案：国际上常用2种核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）＋1种非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI），或是2种NRTI＋1种蛋白酶抑制剂（PI），即由3种药物组成的HAART。
（1）NNRTI：目前，国内外较常用的有奈韦拉平（NVP）和依非韦仑（EFV）。对这两种NNRTI类药物的比较一直存在较多争议。有研究认为：EFV的病毒学抑制水平、生存率都高于NVP方案组；但也有研究认为NVP的作用效果与EFV无明显差异。支持EFV好于NVP的研究。一项由美国和欧洲地区联合协作的队列研究显示[61]：含NVP方案组的ART患者，其死亡风险是含EFV方案组的1.59倍（95%CI：1.27～1.98）。Pillay等[62]研究发现：对比含EFV和含NVP两种治疗方案，在病毒学失败方面，EFV组的病死率（
（2）NRTI：目前，国内最常用的有TDF、AZT、3TC（拉米夫定）3种药。D4T因为较严重的毒副反应和较低的治疗效果，已经被更低毒副作用、更高治疗效果的TDF取代[67]。Velen等[68]对南非6 196例ART队列研究发现：NRTI药品中，TDF的死亡率为9.2/100人年（95%CI：5.9～14.4），D4T的死亡率为17.8/100人年（95%CI：11.9～26.4），AZT的死亡率是11.1/100人年（95%CI：7.3～16.7）。Cox多因素生存分析显示：D4T和AZT的调整死亡风险比例分别是TDF的2.7（95%CI：2.0～3.7）倍和1.4（95%CI：1.3～1.5）倍，含TDF方案组比含AZT方案组、D4T方案组有更高的生存率。NNRTI药品中，NVP的调整死亡风险比是EFV的1.0（95%CI：0.9～1.0）倍，含NVP方案组的死亡风险与含EFV组差异无统计学意义。Labhardt等[69]对南非莱索托的1 539例ART患者研究发现：TDF＋3TC＋EFV方案比AZT＋3TC＋EFV方案具有更高的病毒抑制率（93.8% vs. 88.1%； 加权比值比为2.15，95%CI：1.29～3.58，P＝0.003）。TDF＋3TC＋NVP方案与AZT＋3TC＋NVP方案相比，差异无统计学意义（89.4% vs. 86.7%，加权比值比为1.99，95%CI：0.83～4.75，P＝0.121），该研究对WHO 推荐的TDF＋3TC＋EFV作为一线ART方案提供了依据。
9. 生存曲线分析：Kaplan-Meier生存曲线是进行生存分析的重要工具。豆智慧等[28]研究发现：我国334例AIDS生存分析中，168例ART患者的生存时间M＝12.1（95%CI：11.9～12.3）年，166例未接受ART患者的生存时间M＝9.1（95%CI：8.7～9.4）年。何昌宇等[70]研究发现：唐河县124例ART患者的生存时间M＝4.73（95%CI： 4.53～4.92）年，26例未接受ART患者的生存时间是3.36（95%CI：2.66～4.06）年。齐杰等[71]研究发现：ART组的平均存活时间是130.8（95%CI：117～145）个月，未接受ART组的平均存活时间是74.9（95%CI：59～90）个月。Kaplan-Meier生存曲线还广泛应用于ART效果评估。O’Connora等[72]对英国400例基线CD4＋T淋巴细胞计数＜100 cells/μl的ART患者，随访5年后病毒载量抑制成功，以CD4＋T淋巴细胞计数恢复值为终点，恢复到100、150、200、350和500 cells/μl的比例分别是98%、 95%、 90%、59%和 25%。
总之，ART疗效和生存状况受众多因素的影响，对ART高死亡风险的患者重点关注，是提高治疗效果，降低病死率的重要措施。在新的形势下，ART不仅是延长患者生存寿命、改善生存质量的手段，还是预防HIV传播的重要措施。注重对治疗效果的评价、提高患者服药依从性，治疗规范、加强治疗管理队伍的能力建设，药物供应的可及性和新药的开发，都是以后研究的重点内容。对艾滋病ART生存状况的影响因素分析，应进行多因素综合分析，并从临床医学、病毒学、社会医学等专业深入分析各因素间的逻辑关系，并进行多重共线性检验，避免互为因果的循环逻辑错误。
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