结核病（TB）严重危害人类健康和生命安全，随着抗结核药物的使用，耐药问题也随之出现，耐多药TB（MDR-TB）的诊断和治疗比敏感型TB困难得多，已成为TB控制的主要障碍之一^{[1, 2, 3]}。目前学者对MDR-TB发病危险因素进行了大量研究。本研究对过去十几年发表的MDR-TB发病影响因素相关研究进行综合分析，估计其合并效应量，探讨MDR-TB发病主要危险因素，为其预防控制提供依据。

1. 资料来源：计算机检索英文数据库PubMed及中文数据库中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（Wanfang）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）与维普期刊资源整合服务平台（VIP），结合文献追溯和人工查阅文献等方法，收集1990－2013年国内外公开发表的有关MDR-TB发病危险因素的病例对照研究、队列研究或分病例组和对照组并按两组进行暴露因素比较的回顾性或现况研究相关文献。中文检索词为耐多药结核病、危险因素或发病影响因素；英文检索词为“ risk factor（s），multidrug resistant tuberculosis（MDR-TB），China，Chinese”。

2. 文献纳入和排除标准：

（1）纳入标准：①1990－2013年国内外独立发表的MDR-TB危险因素的病例对照研究、队列研究或分病例组和对照组并按两组进行暴露因素比较的回顾性或现况研究；②各文献研究问题和研究方法相似；③病例为符合国家MDR-TB诊断标准的现患或新发患者，对照为非MDR-TB患者（广泛耐药结核患者除外）；④各文献必须有MDR-TB相关因素的OR值及其95%CI或可以计算OR值及其95%CI。

（2）排除标准：①重复发表、综述性文献、没有MDR-TB相关因素的OR值且无法通过计算获得的文献；②特殊患病人群：MDR-TB合并糖尿病、HIV。

3. 文献质量评价：对所纳入的文献采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行3方面的评价：①研究人群选择；②组间可比性；③暴露和结果的确定性。采用星级系统半量化原则，满分9颗星^[4]。

4. 发表偏倚的量化及敏感性分析：采用漏斗图（文献＞5篇）及Egger’s线性回归法来估计发表偏倚程度。Egger’s法对偏倚的检测统计量为α对应的t值和P值，同时通过95%CI是否包含0判断是否存在发表偏倚。如果截距α对应的P＜0.05，或95%CI不包含0，则提示有发表偏倚。通过随机效应模型和固定效应模型结果的比较进行敏感性分析检测Meta分析结果的稳定性。

5. 质量控制：在文献检索、筛选、资料提取和数据分析阶段，由2名研究人员采用统一标准独立进行，并将结果进行核对，出现分歧或不一致时通过讨论或由第三位研究人员协助解决。

6. 统计学分析：阅读文献，按Meta分析要求整理数据，采用Excel 2007软件建立数据库并进行核对。对不同类型的数据进行转化，若文献只给出OR值及其95%CI或β值或95%CI时，效应量ES＝ lnOR= β，效应量的标准误（sx）＝（lnOR_u－lnOR_l）/3.92；若文献仅有OR值或 β值和精确的P值，根据标准正态分布表查出P值对应的Z值，s ＝lnOR/Z_P=β/Z_P。

多个研究的异质性检验采用q检验，χ²检验结果拒绝H₀，用随机效应模型进行加权合并；反之用固定效应模型进行加权合并。固定效应模型采用方差倒数法，随机效应模型采用D-L法，具体运算采用Stata 11.0软件完成。

1. 文献的基本情况：通过文献检索，初检出文献327篇，中文134篇，英文193篇。按照文献纳入和排除标准，经筛选最终纳入Meta分析的文献共有25篇，包括中文 15篇、英文10篇。文献筛选流程见图1。纳入研究为基于人群的病例对照研究和横断面研究。纳入文献基本情况见表1。

图 1 文献筛选流程及结果

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表 1 MDR-TB发病危险因素研究文献的基本情况

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2. 纳入文献质量评价：所有文献运用NOS量表进行评分，9颗星文献1篇，8颗星文献7篇，6颗星文献7篇，5颗星文献10篇（表2）。

表 2 纳入文献的方法学质量评价

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3. 主要危险因素的Meta分析：应用Stata 11.0软件进行异质性检验，民族、TB治疗史、肺部有无空洞、是否是流动人口、TB患者接触史和是否规律服药的检验结果显示，P＜0.001，提示文献不同质，因此采用随机效应模型进行分析。居住地、家庭经济状况的异质性检验结果显示，P＞0.05，提示研究文献同质，故采用固定效应模型进行合并（表3）。

表 3 MDR-TB发病危险因素的异质性检验及Meta分析

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（1）民族与MDR-TB的关系：共纳入5个研究，Meta分析显示，民族在病例组和对照组之间差异有统计学意义（OR=3.12，95%CI：1.16～8.40），病例组中汉族的比例高于对照组。

（2）结核治疗史与MDR-TB的关系：共纳入22个研究，Meta分析显示，结核治疗史在病例组和对照组之间差异有统计学意义（OR=5.27，95%CI：3.60～7.72），病例组有结核治疗史的比例更高。

（3）肺部空洞与MDR-TB的关系：共纳入7个研究，Meta分析显示，肺部空洞在病例组和对照组之间差异有统计学意义（OR=1.39，95%CI：1.03～1.87），病例组肺部有空洞的比例高于对照组。

（4）流动人口与MDR-TB的关系：共纳入8个研究，Meta分析显示，流动人口在病例组和对照组之间差异有统计学意义（OR=1.69，95%CI：1.07～2.68），病例组流动人口的比例更高。

（5）TB接触史与MDR-TB的关系：共纳入5个研究，Meta分析显示，TB接触史在病例组和对照组之间差异有统计学意义（OR=4.34，95%CI：1.91～9.86），病例组中有TB接触史的比例高于对照组。

（6）规律服药与MDR-TB的关系：共纳入7个研究，Meta分析显示，规律服药在病例组和对照组之间差异有统计学意义（OR=0.23，95%CI：0.16～0.35），对照组中规律服药的比例高于病例组。

（7）居住地与MDR-TB的关系：共纳入4个研究，Meta分析显示，居住地在病例组和对照组之间差异有统计学意义（OR=1.86，95%CI：1.59～2.18），对照组中居住在农村的比例高于病例组。

（8）家庭经济状况与MDR-TB的关系：共纳入3个研究，Meta分析显示，家庭经济状况在病例组和对照组之间差异有统计学意义（OR=1.62，95%CI：1.34～1.96），病例组中家庭经济状况差的比例高于对照组。以TB治疗史因素为例，见图2。

图 2 结核治疗史与MDR-TB的Meta分析

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4. 发表偏倚：民族、肺部空洞、流动人口、TB患者接触史、规律服药、居住地、家庭经济状况与人群MDR-TB发病关系的Egger’s t检验结果分别为1.21、1.45、1.06、0.71、1.72、1.06、4.24。检验P＞0.05，提示Meta分析存在的发表偏倚较小（表3）。漏斗图以TB治疗史因素为例，见图3。

图 3 有关结核治疗史因素各研究的漏斗图

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5. 敏感性分析：分别采用固定效应模型和随机效应模型计算合并统计量，比较计算结果，其结果一致性在一定程度上反映Meta分析合并结果的可靠性。对MDR-TB发病主要危险因素应用两种模型分别估计合并OR值及其95%CI，所得结果相差不大，提示本次Meta分析结果可靠（表4）。

表 4 随机效应模型和固定效应模型计算结果

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MDR-TB发病危险因素相关研究较多，但大多存在研究规模小、研究人群局限、研究因素分散以及结果不一致等问题。而Meta分析是将多个同类研究结果进行定量合并分析和综合评价，从统计学角度达到增加样本量，提高检验效能的目的^[4]。本研究在广泛查阅相关文献基础上，运用循证医学思维和统计学分析方法，系统分析MDR-TB发病主要危险因素。结果显示，汉族、结核治疗史、肺部空洞、流动人口、结核接触史、居住在农村、家庭经济状况差为危险因素；规律服药是保护因素。其中，TB治疗史与MDR-TB发病关联性最强，有结核治疗史者MDR-TB发生危险性是新患者的5.27倍。MDR-TB产生主要是人为不规律治疗导致的^{[30, 31]}，体内药物浓度达不到抑菌或杀菌效果，部分菌株变异产生耐药性。肺部空洞患者因其病灶结构特殊，抗结核药物不易渗入空洞而难达到有效浓度，造成耐药^[23]。流动人口受教育程度较低，多为外来务工、下岗或待业人员，一旦确诊TB将面临失业，丧失经济来源，无法长期坚持治疗，其强流动性增加了MDR结核分枝杆菌的传播机会，已成为各大城市（上海、深圳、宁波等）MDR-TB控制的重点和难点。农村及偏远地区居住环境差，缺乏结核方面的专业人才，结核患者常治疗不彻底或不规范，最终发展为MDR-TB^[28]。

Meta分析是对以往同类研究结果的定量综合分析，在资料收集、评价筛选、统计分析过程中难免存在偏倚，且阴性结果难以发表，正式刊物发表文献与未发表文献之间存在发表偏倚，也会影响Meta分析结果。本研究明确规定文献纳入和排除标准，依据NOS量表对文献进行质量评价，对各指标研究间进行异质性检验，不同质研究进行敏感性分析选择相应效应统计量合并模型，并采用漏斗图及Egger’s线性回归法估计发表偏倚，最大程度保证Meta分析结果的准确性。

[本研究得到华中科技大学自主创新研究基金前沿探索（2013TS004）支持]