文章信息
- 罗瑞丽, 霍丽娟, 张婕, 张倩楠. 2015.
- Luo Ruili, Huo Lijuan, Zhang Jie, Zhang Qiannan. 2015.
- 溃疡性结肠炎病因的Meta分析
- Meta-analysis on causes of ulcerative colitis
- 中华流行病学杂志, 2015, 36(12): 1419-1423
- Chinese Journal of Epidemiology, 2015, 36(12): 1419-1423
- http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2015.12.023
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文章历史
- 收稿日期: 2015-03-17
溃疡性结肠炎(UC)是一种发生在直肠和结肠的慢性非特异性炎症性疾病,与克罗恩病(CD)同属于炎症性肠病(IBD)。国内外流行病学统计数据显示,近年来UC发病率和患病率呈明显增高趋势[1, 2, 3, 4, 5],欧洲地区为UC发病率(24.3/10万)及患病率最高的地区(505/10万),其次为北美洲地区[1]。中国、韩国、印度、伊朗等国也呈逐年上升趋势[2],中国UC患病率目前已超过11.6/10万[6]。UC已经成为肠道主要疾病之一,其病因尚不明确,近年来UC相关病因研究取得很大进展,但由于单个研究的样本量限制,说服力较差,且对某些因素的认识仍存在争议。本研究检索近15年国内外公开发表的关于UC病因相关因素的文献,进行统计学分析,阐述UC发病的主要相关因素及关联强度,为UC的发病机制研究以及预防UC提供理论依据。
资料与方法1. 资料来源和检索方法:计算机检索英文数据库PubMed、Cochrane、Embase及中文数据库中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台(Wanfang)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)与维普期刊资源整合服务平台(VIP),并辅以文献追溯、手工检索等方法,收集 2000年1月至2014年10月国内外公开发表的关于UC病因相关因素的研究文献。检索语种包括中文和英文。中文检索词:“溃疡性结肠炎”、“炎症性肠病”、“危险因素”、“相关因素”、“环境因素”,英文检索词:“Ulcerative colitis”、“Inflammatory bowel disease”、“Risk factors”、“Related factors”、“Environmental factors”。
2. 纳入标准:①2000年1月至2014年10月国内外发表的关于UC病因相关因素的病例对照研究、队列研究的原始文献;②UC病例诊断明确(经2名临床医师诊断或住院确诊病例);③样本量≥20; ④文献的研究假设和研究方法相似,暴露的定义基本相似;⑤提供OR值及其95%CI,或无OR值及95%CI但可以通过计算补全。
3. 排除标准:①同一样本的重复研究;②无对照组;③研究方法不准确、数据不完整;④只有单因素分析结果;⑤参照Wells等[7]制定的文献质量评价量表(NOS)标准,<5颗星的低质量文献;⑥病例组为IBD患者,未区分UC与CD患者。
4. 统计学分析:采用Stata 12.0软件完成。①异质性检验:采用Q检验与I2检验,当P<0.05、I2≥50.0%时,认为各研究间存在异质性,采用随机效应模型进行Meta分析,反之则采用固定效应模型分析。②敏感性分析:若各研究间无明显异质性,比较随机效应模型与固定效应模型结果;若各研究间存在异质性,剔除低质量研究后观察合并效应量的变化,未发生大的改变说明结果较为可信。③发表偏倚:采用Egger’s回归法进行评价,以P<0.05为存在发表偏倚。
结 果1. 文献筛选:共纳入病例对照研究24篇(其中巢式病例对照研究2篇),未找到合适的队列研究文献。见图1。
2. 纳入研究特征:共检索到1 580篇文献,按照纳入和排除标准筛选出24篇文献,全部为病例对照研究,其中英文17篇、中文7篇(包括1篇学位论文),累计病例组5 653例、对照组20 218例。文献内容涉及中国、英国、加拿大和澳大利亚等11个国家,分别发表在国内外17种杂志上。见表1。
3. 主要病因相关因素的Meta分析:根据纳入文献的研究内容以及各相关因素可参考的文献数,选择阑尾切除术、吸烟、接受高等教育、IBD家族史、戒烟、胃肠道感染史、经常饮用牛奶、油脂饮食、童年接触动物、母乳喂养、口服避孕药、饮酒与女性13个相关因素,其中吸烟、胃肠道感染史、女性、母乳喂养4个因素在不同研究间存在异质性(P<0.05,I2≥50.0%),采用随机效应模型,其余9个因素使用固定效应模型。Meta分析显示,阑尾切除术、吸烟、接受高等教育为UC发病的保护因素,合并OR值(95%CI)分别为0.40(0.32~0.51)、0.44(0.32~0.60)、0.50(0.36~0.69);IBD家族史、戒烟、胃肠道感染史、经常饮用牛奶和油脂饮食为UC发病的危险因素,合并OR值(95%CI)分别为4.68(3.59~6.11)、1.81(1.58~2.09)、5.10(2.38~10.92)、2.26(1.65~3.09)和2.21(1.49~3.27)。见表2。
4. 敏感性分析:采用固定效应模型和随机效应模型分别对上述9个异质性检验无统计学意义的因素进行合并效应量计算,结果显示,合并效应量接近(表2);吸烟、胃肠道感染史、母乳喂养及女性4个因素异质性检验结果不同质,剔除文献质量评价较低的研究后,再次对各因素进行Meta分析,结果显示,吸烟、胃肠道感染史与女性因素剔除前后合并效应量无明显差异,说明研究结果相对稳定;而母乳喂养因素剔除前后结果变化较大(表3)。
5.发表偏倚评估:采用Stata 12.0软件对UC病因相关因素进行Egger’s检验。结果显示,吸烟因素P=0.003,存在发表偏倚,其余12个相关因素P>0.05,受发表偏倚影响较小。见表4。
讨 论UC是一种多病因引起的消化系统常见疾病,其病因和发病机制尚不明确,近年来国内外开展了较多流行病学和病因学研究,以探讨UC发病的相关因素,但研究结果之间存在差异。Ponder和Long[29]在有关UC环境因素的综述中指出吸烟、高纤维饮食可减少患病的危险性,而口服避孕药、胃肠道感染史、油脂饮食、空气污染及城市生活环境则增加患UC的危险。Gearry等[21]开展的以人群为基础的病例对照研究发现IBD家族史与UC的发生显著相关,而吸烟、母乳喂养是UC的保护因素。中国UC协作组在国内一项多中心病例对照研究中发现[3],肠道感染与UC的发病有关,吸烟、饮茶及母乳喂养可减少患UC的风险,而口服避孕药、甜食、油脂饮食、受教育程度、阑尾切除术等与UC发病无关。本研究在整理以往研究结果的基础上,运用循证医学方法,对人群中UC发病的主要相关因素进行了系统评价。
Meta分析显示,胃肠道感染史、IBD家族史、油脂饮食、饮用牛奶与戒烟是UC发病的主要危险因素,其中胃肠道感染史与UC的相关性最强,可使正常人患UC的风险增加5.10倍。提示感染在UC发病机制中起重要作用,可能与微生物直接作用于黏膜免疫系统,启动免疫细胞[23],释放白介素-1、白介素-6、白介素-8和肿瘤坏死因子(TNF)等促炎细胞因子和炎性介质有关,最终引起肠黏膜炎症和损伤;或影响肠道菌群[3],细菌发生异位,破坏肠黏膜屏障功能,使其通透性增强[23],从而引发UC。
IBD家族史与UC也有较强的相关性,与国内外报道基本一致[3, 21]。有文献显示,UC与遗传因素的关系更密切,一级亲属的UC发病风险要远高于二、三级亲属[21]。因此应将IBD家族史的患者视为UC的高危人群,定期进行随访。
饮食结构与UC发病关系密切。目前普遍认为油脂饮食是UC发病的危险因素,但是牛奶与UC的关系还存在争议。本次Meta分析显示,油脂饮食与经常饮用牛奶均为UC发病危险因素。油脂饮食可以影响胆固醇代谢,使血液处于高凝状态,引起血管痉挛,影响结肠黏膜血液供应而造成结肠黏膜损伤[23]。但同时有研究提出,n-3多不饱和脂肪酸摄入可能减少UC发生的风险[30]。由于经常饮用牛奶的Meta分析纳入相关文献较少且均为国内研究,其结论比较片面,所以亟待开展大样本、多中心前瞻性研究。
近年来研究表明吸烟是UC发病的保护性因素,同时发现戒烟后2~5年发生UC的风险明显增加[31]。在对其机制的研究中发现烟碱可使活动期UC诱导缓解[32],并有学者提出对药物不敏感的UC患者可试行轻度吸烟作为治疗UC的替代疗法[30],但由于吸烟可能引起血管、呼吸道等疾病,所以替代疗法尚存争议。此外,本次Meta分析显示,吸烟与UC的关系可能存在发表偏倚,故该结论有待于今后进一步研究证实。
阑尾切除术可减少UC的发生[9, 15, 20, 24],是目前公认UC的保护因素。有研究发现在20岁之前进行阑尾切除术能够使UC的发病概率降低70%[24];在1篇17项病例对照研究的Meta分析中发现10岁之前行阑尾切除术减少UC发生的作用更显著[33]。其机制可能是减少促炎因子并上调白介素-10 和转化生长因子-β(TGF- β)等抗炎因子水平,抑制UC相关不良免疫反应。同时本次Meta分析发现接受高等教育与UC发病呈负相关,可能与这部分人群更注重健康生活方式及合理饮食结构等因素有关。
此外,母乳喂养、口服避孕药、饮酒、女性、童年接触动物在本次Meta分析中无统计学意义,其对UC的作用尚不能确定。原因可能是纳入研究文献样本量的限制难以达到统计学显著水平,或者相关研究因素自身差异较大,致使研究结果分歧较大。其中,母乳喂养与女性两个因素的异质指数均在90%以上,考虑与母乳喂养时间不一致、未区分女性患儿与成年女性患者、单篇文献结果对结论影响较大等相关。
本次Meta分析存在不足:①纳入文献都是公开发表,且大部分多因素数据分析文献只发表统计学有意义的结果,不能排除潜在的发表偏倚;②语种仅局限中文和英文,可能会漏检其他语种的相关文献;③部分因素纳入文献较少,结果不稳定,仍需进一步研究;④本文仅针对主要相关因素进行了Meta分析,对有些研究资料少的其他因素,无法进行综合分析。所以,结论的有效性尚需更多相关研究证实。
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