高危型人乳头瘤病毒（hrHPV）持续感染是宫颈癌的主要病因^{[1, 2]}。目前HPV疫苗已作为预防宫颈癌及癌前病变的首选，但在我国还处于临床研究阶段。由于接种疫苗的获益与HPV感染流行程度及型别有重要关系，而不同人群、国家和地区的HPV感染流行情况与型别分布特征存在不同，我国目前尚缺乏全国范围内具有代表性的人群HPV型别分布数据。为此本研究通过分析我国不同人群和地区的HPV感染流行情况及型别分布特征，为我国宫颈癌的预防提供参考。

1. 研究人群： 2004年5月至2007年4月由中国医学科学院肿瘤医院与美国克里夫兰医学中心、世界卫生组织国际肿瘤研究署（WHO/IARC）合作开展以人群为基础的多中心横断面研究。该研究根据容许误差为0.15 P，预计人群HPV感染率为15%，各点样本量约为1 000人，分别选择4个城市（北京、上海、深圳、沈阳）和4个农村（山西襄垣、阳城，河南新密，新疆和田）地区，采用整群抽样方法，选取非妊娠期或产后＞3个月无宫颈癌病史及宫颈炎治疗史的17～59岁性活跃期并自愿签署知情同意书的妇女。本研究获得中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会批准。

2. 初筛及复检方法：

（1）液基细胞学：由当地妇科医生刷取（德国Qiagen公司，Valencia，CA）宫颈脱落细胞，病理科医生采用Bethesda诊断系统诊断。包括未见上皮内病变细胞和恶性细胞（NILM）；非典型鳞状细胞未明确意义（ASC-US）、非典型鳞状细胞不除外高度病变 （ASC-H）；鳞状上皮内低度病变（LSIL）、鳞状上皮内高度病变（HSIL）、鳞状细胞癌（SCC）及非典型腺细胞（AGC）。由中国医学科学院肿瘤医院细胞病理专家盲法复阅ASC-US及以上随机抽取的阴性标本，并作为细胞学最终诊断。

（2）HPV检测及分型：采用第二代杂交捕获（hybrid capture 2，HC2）检测hrHPV 和低危型人乳头瘤病毒（lrHPV）。北京、上海、襄垣、新密及和田地区标本采用QIA amp 96 DNA血液检测试剂盒（德国Qiagen公司，Valencia，CA）提取剩余标本中的DNA，Linear Array （Roche，Pleasanton，CA）技术进行分型（可检测37种HPV基因型）；深圳、沈阳和阳城地区标本采用2个混合HPV寡聚探针酶联免疫试验分型（可检测44种型别）。作为实验室操作质量控制，分型检测首先采用β球蛋白PCR分析，以排除β球蛋白阴性标本。

（3）阴道镜检及病理诊断：HPV检测阳性，或细胞学诊断为LSIL及以上，或细胞学ASC-US且HPV阳性妇女进行阴道镜检查。如有病变直接取活检，同时在阴性象限的鳞/柱状细胞交界处取随机活检^{[3, 4]}，并由中国医学科学院肿瘤医院病理专家诊断。根据WHO最新妇科病理诊断分类^[5]，以宫颈上皮内瘤变（CIN）进行转换，即CIN1为LSIL，CIN2及CIN3为HSIL。

3. 统计学分析：数据统计使用SPSS 19.0软件。采用中国第五次人口普查数据直接标化法（中标）计算HPV感染率^[6]。将各年龄组、不同细胞学和组织学诊断的感染率分层。年龄、月经初潮年龄、初次性行为年龄的比较采用方差分析；率的比较及趋势性检验采用χ²检验；使用非条件logistic回归进行单因素分析、OR值及其95%CI计算。P＜0.05为差异有统计学意义。

1. 一般特征：8个地区调查11 778名适龄妇女，剔除不符合入组条件者共筛查6 816人，参与率约为57.9%。其中10例HC2结果无效或缺失，83例β球蛋白阴性或标本缺失，共计6 723名纳入统计分析（表1）。研究对象平均年龄（37.9±9.95）岁，月经初潮年龄（14.7±1.84）岁，初次性行为年龄（21.8±3.57）岁，差异均无统计学意义（分别P＝0.488，P＝0.687，P＝0.220）；怀孕≥2次者感染HPV的风险是0～1次者的1.28倍（95%CI：1.08～1.51，P＝0.004）； 有≥2名性伴者的感染风险是仅1名者的1.86倍（95%CI： 1.36～1.84，P＜0.001）；目前吸烟者是从未吸烟者的1.62倍（95%CI：1.06～2.46，P＝0.023）。共发现6例宫颈癌（SCC），116例HSIL，199例LSIL。HSIL＋病变检出率为1.8%。

表 1 HPV筛查妇女一般特征

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2. HPV感染率：筛查人群HPV总感染率为15.5%。其中城市粗感染率为15.2%，中标率为15.7%；农村粗感染率为15.7%，中标率为15.5%。HPV感染率随年龄变化呈双峰状态（图1）。城市感染率在17～24岁组达到高峰后持续下降，在35～39岁组下降至最低水平后缓慢上升，于40～44岁组再次出现一个高峰后保持较平稳状态；农村感染率在17～24岁组达高峰，但低于城市，25～29岁后持续上升并在45～49岁达到第二个峰值，并超过城市。城乡妇女各年龄组感染率的差异均无统计学意义。7.0%为混合感染，且城乡差异无统计学意义（3.2% vs. 3.8%；χ²＝2.051，P＝0.152），见表2。4个农村点的HPV感染率差异有统计学意义（χ²＝21.284，P＜0.05），两两比较发现和田地区（新疆）HPV感染率显著低于襄垣和阳城（山西）（χ²＝16.876，χ²＝13.940，P＜0.000 1）；4个城市点的HPV感染率的差异亦存在统计学意义（χ²＝10.631，P＜0.05），沈阳HPV感染率高于深圳，差异有统计学意义（χ²＝9.976，P＝0.002）。

图 1 城乡筛查点HPV感染率的年龄组分布

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3. HPV型别：

（1）在感染人群中的分布：共检出39种HPV型别，包括15种高危型和24种其他型，见表2。HPV16是城乡人群最常见的高危型（3.2%），其次为58（1.8%）、 52（1.5%）、18（1.0%）以及33（1.0%）。城乡人群中HPV16、35、59三种型别感染率的差异有统计学意义（分别χ²＝4.696，χ²＝5.070，χ²＝3.953，均P＜0.05）。HPV66（0.64%）、42（0.58%）、53（0.46%）、11（0.40%）和55（0.34%）是常见的其他型别，城乡人群除HPV11、55和62感染率的差异有统计学意义（χ²＝4.156，χ²＝15.152，χ²＝8.499，均P＜0.05） 外，其他型别的差异均无统计学意义。调整混合感染后，九价疫苗相关型别（HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58）在一般人群中的总感染率为8.9%，占HPV阳性人群的70%。

表 2 8个城乡筛查点HPV感染率(%)及型别分布

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（2）在病理诊断的分布：液基细胞学诊断548例（8.2%）ASC-US，136例（2.0%）LSIL，102例（1.5%） HSIL，19例（0.3%）ASC-H，3例（0.04%）AGC以及5例（0.07%）SCC。病理学诊断199例（3.0%）LSIL，116例（17% ） HSIL，6例（0.9%）宫颈鳞癌。HPV感染者组织病理学确诊HSIL＋病变的OR＝55.26（95%CI： 25.64～119.1）。无论是细胞学还是组织学诊断，病变程度越严重，hrHPV的感染率越高（χ²＝62.857，χ²＝22.113，均P＜0.001）。如表3和图2所示，细胞学HSIL＋（包括SCC、HSIL、ASC-H）病变中以HPV16、58、33、31、18较为常见，合计占细胞学HSIL＋的83.3%；组织学诊断HSIL⁺（包括SCC和HSIL）病变中以HPV16、58、18、33、31多见，共94.3%的组织学诊断HSIL^＋标本中检测出上述5种型别。调整混合感染后，九价HPV疫苗相关高危型别在细胞学诊断为HSIL＋人群中达74.4%，组织学诊断的HSIL^＋病变中占86.1%。

表 3 不同级别细胞学和组织学病变中hr-HPV型别分布

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图 2 不同级别细胞学（左）和组织学（右）病变中HPV型别构成比

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1999年在我国宫颈癌高发区人群调查表明，hrHPV感染妇女发生高度宫颈病变的风险升高254倍^[7]。本研究城乡女性HPV感染随年龄变化呈双峰状态，尤以农村地区更加明显。农村HPV感染率45～49岁组高于17～24岁组，并达到最高峰，且从40岁开始超过同年龄段城市妇女，与Kang等^[8]报道结果一致，均符合WHO/IARC发表的研究中全球不发达地区HPV感染年龄变化的趋势^[9]。我国城市女性感染特点与美国相似，即小年龄组HPV感染达到最高峰后持续下降^[10]，但大年龄组的感染率有所回升且高于美国同龄段妇女。因此，在制定HPV相关疾病的预防策略，例如确定筛查起始年龄时，应兼顾两种分布类型的特点。本研究中新疆和田地区的HPV感染率较低（8.7%），与郑义^[11]的研究接近，考虑与维吾尔族女性的宗教信仰和生活方式有关^[12]。

HPV16、18、31、58和52为全球最常见的5种HPV型别，其感染率存在地区差异。本文一般人群最常见型别为HPV16、58、52、18及33。其中58型的检出率高于52型，排在第二位；31型略低于33型，排在第六位，与WHO/IARC的研究略有区别。我国HPV感染型别的分布也存在地区、人群差异，如农村妇女一般人群HPV16感染率高于城市，而北京地区HPV52感染率略高于HPV16。研究报道^{[13, 14]}，我国广东、浙江等地HPV52的流行超过HPV16，与我国台湾地区和日本相似。

本研究与其他研究一致^[15]，即无论细胞学还是组织学诊断，病变程度越严重，hrHPV感染率越高。其中HPV16和58均为最常见型别。94.3%的HSIL＋组织病变中检出HPV16、58、18、33、31五种型别。Chen等^[16]分析了宫颈浸润癌医院病例的HPV型别分布，表明HPV16、18、31、52、58是中国女性宫颈鳞癌组织中最主要型别（92.1%），与WHO/IARC开展的全球研究基本吻合，且型别分布更为集中。WHO/IARC研究中报道HPV16、18、45占腺癌的94%，其中以18和45型在鳞癌中更常见^[17]。本研究中九价HPV疫苗所覆盖的7种高危型和2种低危型别在宫颈病变的比例为86.1%，意味着中国妇女可通过疫苗接种预防86%的宫颈癌及高度癌前病变^[18]。

综上所述，中国女性HPV总感染率为15.5%，HPV感染率随年龄变化呈双峰状态且存在城乡差异。城市妇女感染高峰年龄在17～24岁组和40～44岁组，农村妇女感染高峰年龄在17～24岁组和45～49岁组。不同地区人群HPV感染率存在差异。HPV感染率随宫颈细胞学和组织学病变严重程度呈上升趋势。HPV16、58、52、18、33为一般人群中常见的高危型别，其他还包括HPV66、42、53，其中以HPV16和58为细胞学及组织学病变中较常见的型别。