中华流行病学杂志  2015, Vol. 36 Issue (11): 1263-1268   PDF    
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2015.11.016
中华医学会主办。
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汤泓, 李勇, 张平平, 郭家胤, 黄峥, 许浩, 侯琦, 王传清, 曾玫, 金汇明, 胡家瑜, 史贤明, 张建民, 阚飙, 熊衍文, 赵爱兰, 冉陆, 许学斌.
Tang Hong, Li Yong, Zhang Pingping, Guo Jiayin, Huang Zheng, Xu Hao, Hou Qi, Wang Chuanqing, Zeng Mei, Jin Huiming, Hu Jiayu, Shi Xianming, Zhang Jianmin, Kan Biao, Xiong Yanwen, Zhao Ailan, Ran Lu, Xu Xuebin.
上海市2012－2013年4种致泻性大肠埃希菌监测
Surveillance for diarrheagenic Escherichia coli in Shanghai, 2012-2013
中华流行病学杂志, 2015, 36(11): 1263-1268
Chinese Journal of Epidemiology, 2015, 36(11): 1263-1268
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2015.11.016

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投稿日期: 2015-03-18
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汤泓, 李勇, 张平平, 郭家胤, 黄峥, 许浩, 侯琦, 王传清, 曾玫, 金汇明, 胡家瑜, 史贤明, 张建民, 阚飙, 熊衍文, 赵爱兰, 冉陆, 许学斌. 2015. 上海市2012－2013年4种致泻性大肠埃希菌监测[J]. 中华流行病学杂志, 36(11): 1263-1268
Tang Hong, Li Yong, Zhang Pingping, Guo Jiayin, Huang Zheng, Xu Hao, Hou Qi, Wang Chuanqing, Zeng Mei, Jin Huiming, Hu Jiayu, Shi Xianming, Zhang Jianmin, Kan Biao, Xiong Yanwen, Zhao Ailan, Ran Lu, Xu Xuebin. 2015. Surveillance for diarrheagenic Escherichia coli in Shanghai, 2012-2013[J]. Chinese Journal of Epidemiology, 36(11): 1263-1268.
上海市2012－2013年4种致泻性大肠埃希菌监测
汤泓1, 李勇2, 张平平3, 郭家胤1, 黄峥1, 许浩1 , 侯琦4, 王传清5, 曾玫5, 金汇明6, 胡家瑜6, 史贤明7, 张建民7, 阚飙8, 熊衍文8, 赵爱兰8, 冉陆8, 许学斌6     
1 200051 上海市长宁区疾病预防控制中心;
2 上海市普陀区疾病预防控制中心;
3 上海科玛嘉微生物技术中心;
4 上海和睦家医院;
5 复旦大学附属儿科医院;
6 上海市疾病预防控制中心;
7 交通大学农业与生物学院;
8 中国疾病预防控制中心
收稿日期: 2015-03-18
基金项目: 国家“863”项目(2012AA101601); 国家科技重大专项(2012ZX10004215-003, 2012ZX10004201); 中美新发和再发传染病合作项目(1U2GGH000961-01,5U2GGH000961-02); 上海市长宁区卫生和计生委课题(20134GW24001); 上海市普陀区卫生和计生委课题(普KW12314)
通信作者: 许学斌,Email:xxb72@sina.com;许浩,Email:xuhao6209@ailyun.com.cn;
摘要: 目的 基于临床医院开展4种致泻性大肠埃希菌(DEC)人群监测,探讨公共卫生实验室对临床实验室需求的直接技术指导的实践模式。方法 设立哨点医院,以标准化方法筛选和鉴定DEC菌型;构建DEC流行特征基线;对疑似暴发病例开展基于实验室和流行病学调查。结果 2012－2013年选择上海地区4家哨点医院检测7 204份腹泻标本确认的712例DEC感染病例,阳性率为9.9%。其中肠致病性大肠埃希菌(EPEC)感染351例;肠产毒性大肠埃希菌(ETEC)感染292例;肠侵袭性大肠埃希菌(EIEC)感染32例;产志贺样毒素大肠埃希菌(STEC/EHEC)感染6例;DEC混合感染31例。EPEC感染以1～5岁儿童最多见,菌型均为aEPEC;ETEC流行峰值在8月,阳性率>20%,感染病例2012年聚集于1～28日龄和2013年的20～60岁人群(P < 0.05),菌型以耐热肠毒素(ST)型最多(59.6%),其次为不耐热肠毒素(LT)型(27.8%)和ST/LT型(12.6%);2013年儿童感染EIEC病例明显增加(P < 0.01);未监测到EHEC O157 : H7,但确认2例EHEC O26 : H11(eae-hlyA-stx1a)儿童病例;调查确认2012年上海地区15例新生儿ETEC聚集性感染病例与四川省自贡市新生儿病例属于同一克隆(STh-CS21-CFA/I-ClyA-EatA-ST2332- SHNL0005)。结论 上海地区DEC型谱特征已发生改变,ETEC对新生儿院内感染和食源性感染性腹泻构成潜在暴发风险,需加强实验室主动监测。
关键词: 致泻性大肠埃希菌     肠产毒性大肠埃希菌     人群监测     暴发    
Surveillance for diarrheagenic Escherichia coli in Shanghai, 2012-2013
Tang Hong1, Li Yong2, Zhang Pingping3, Guo Jiayin1, Huang Zheng1, Xu Hao1 , Hou Qi4, Wang Chuanqing5, Zeng Mei5, Jin Huiming6, Hu Jiayu6, Shi Xianming7, Zhang Jianmin7, Kan Biao8, Xiong Yanwen8, Zhao Ailan8, Ran Lu8, Xu Xuebin6     
1 Changning District Center for Disease Control and Prevention, Shanghai 200051, China;
2 Putuo District Center of Disease Control and Prevention;
3 Shanghai Municipal Ke-Ma-Jia Technology Center for Microbiology;
4 Shanghai United Family Hospital;
5 Children Hospital of Fudan University;
6 Shanghai Municipal Center of Disease Control and Prevention;
7 School of Agriculture and Biology Jiaotong University;
8 Chinese Center for Disease Control and Prevention
Abstract: Objective To understand the distribution of diarrheagenic Escherichia (E.) coli in population in Shanghai and discuss the practice model of cooperation in enteric infectious disease prevention and control between public health institution and hospital. Methods Sentinel hospitals were assigned, standard detection and identification of diarrheagenic E. coli were conducted, incidence curve of diarrheagenic E. coli infection was drawn and epidemiologic survey and laboratory detection were conducted for suspect diarrheagenic E. coli infection outbreaks. Results A total of 7 204 stool specimens were collected from diarrhea patients in 4 hospitals during 2012-2013, in which 712 (9.9%) were diarrheagenic E. coli positive, including 351 enteropathogenic E. coli (EPEC) strains, 292 enterotoxigenic E. coli (ETEC) strains, 32 enteroinvasive E. coli (EIEC) strains and 6 Shiga toxin-producing E. coli (STEC/EHEC) strains, as well as 31 mixed strains. EPEC infection mainly occurred in children aged 1-5 years; and all of these infections were caused by aEPEC. The incidence peak of ETEC infection was during August, the positive rate was >20%. The ETEC infection mainly occurred in infants aged 1-28 days in 2012 and in people aged 20-60 years in 2013 (P < 0.05). ST was the major type (59.6%), followed by LT (27.8%) and ST/LT (12.6%). EIEC infection increased in children obviously in 2013 (P < 0.01). No EHEC O157 : H7 case was detected, but two EHEC O26:H11 (eae-hlyA-stx1a) cases in children were reported for the first time in Shanghai. The survey result indicated that the multidrug-resistant ETEC (STh-CS21-CFA/I-ClyA- EatA-ST2332-SHNL0005) strain causing outbreak in 15 newborns in Shanghai in 2012 was in the same clone as the strain detected in Zigong in Sichuan province. Conclusion Significant change has occurred in diarrheagenic E. coli distribution in Shanghai in recent years, ETEC has potential risk to cause outbreak of hospital acquired infection in neonates and food borne infection. The active surveillance on ETEC and other enteric pathogens by both public health institutions and hospitals need to be improved.
Key words: Diarrheagenic Escherichia coli     Enterotoxigenic Escherichia coli     Population- based surveillance     Potential outbreak    

致泻性大肠埃希菌(DEC)的诊断和监测已成为挑战公共卫生实验室能力的重要指标[1]。其中肠致病性大肠埃希菌(EPEC)、肠产毒性大肠埃希菌(ETEC)、肠侵袭性大肠埃希菌(EIEC)和产志贺样毒素大肠埃希菌(STEC/EHEC)均为急性腹泻病原菌[2]。本课题组自2012年开展DEC分子诊断的方法评估,持续拓展区域性网络实验室监测临床腹泻DEC病例的能力[3]。为此本文总结上述4种DEC基于人群的主动监测数据,探索公共卫生网络实验室在全球一体化背景下防控DEC高危克隆(欧洲STEC O104:H4)疫情和预警能力。

资料与方法

1.标本来源:2012年6月至2013年10月上海市长宁、普陀区公共卫生实验室共检测腹泻病例粪便或肛拭子标本7 204份,其中源自复旦大学附属儿科医院4 126份(临床粪检标本)、长宁区中心医院1 122份(6-10月肠道门诊标本)、上海和睦家医院1 082份(临床粪检标本)、普陀区人民医院874份(6-10月肠道门诊标本)。粪便标本置卡里-布莱尔运送培养基于24 h内送达实验室。

2. 培养基和仪器：

(1)培养基和试剂:肠道病原菌筛选平板、DEC-PCR试剂盒、stx1&2亚型分型试剂盒(SSI,丹麦);卡里-布莱尔运送培养基、肠道双支糖综合鉴别管、沙门菌显色平板、麦康凯平板、水解酪蛋白琼脂平板(MH)、EHEC溶血素检测血平板和其他生化鉴别试剂(上海科玛嘉微生物技术有限公司)、24种志贺菌分型血清、51种大肠埃希菌"O "分型血清、22种" H"分型抗血清(日本生研);O157/O26/O111胶体金测试条(日本火腿株式会社)、限制性内切酶XbaⅠ(TaKaRa,日本);琼脂糖(SeaKem Gold,Cambraex Bio Rockland,美国)。以上试剂和血清等均避光置10℃以下保存,有效期内使用。

(2)仪器:VitekAM-60自动生化鉴定仪和菌液比浊仪(法国生物梅里埃);PCR电泳仪、水平电泳槽、凝胶成像仪(上海复日科技公司);扩增仪、脉冲凝胶电泳仪(CHEF Mapper System)和凝胶成像系统(美国GEL Doc2000,Bio-Rad)。

3.DEC腹泻病例基因诊断和菌型鉴定:按照标准操作规程(SOP)进行直接分离平板菌落的基因诊断[3]。EPEC依据bfp、eaf分为典型(tEPEC)和不典型(aEPEC),并依据乳糖和动力鉴别阿尔伯蒂大肠埃希菌[4];ETEC依据耐热肠毒素(ST)和/或不耐热肠毒素(LT)分为3种菌型;STEC和EHEC的鉴别依据粘附因子(eae)、溶血毒素(hlyA)、溶血试验,结合胶体金试验排除常见的EHEC O157/O26/O111以及stx1&2亚型;EIEC和志贺菌的鉴别依据国家发明专利(ZL201010251650.5)的试剂盒和筛选方法。

4.DEC菌型监测:选择复旦大学附属儿科医院作为儿童腹泻病例监测点,上海和睦家医院作为外籍腹泻病例监测点,长宁及普陀区2家区级医院作为社区获得性腹泻病例监测点。监测期间连续性获得4种DEC及其混合感染病例(MDEC)的菌型和流行基线特征。

5. ETEC聚集性病例实验室研究：

(1)耐药试验:采用英国Oxoid的16种抗生素纸片,包括四环素(TET)、亚胺培南(IMP)、阿莫西林/克拉维酸(AMC)、氨苄西林(AMP)、复方新诺明(SXT)、环丙沙星(CIP)、氯霉素(C)、氧氟沙星(OFX)、萘啶酸(NA)、头孢吡肟(FEP)、头孢噻肟(CTX)、甲氧苄氨嘧啶(W)、头孢他啶(CAZ)、庆大霉素(CN)、磺胺异噁唑(S3)、链霉素(S);结果判断参照CLSI-2012年的纸片法判定标准(M-100)。

(2)血清分型:采用日本生研"O "和" H"诊断血清鉴定15株聚集性ETEC病例分离株,并经中国疾病预防控制中心传染病预防控制所大肠菌专业实验室使用丹麦产"O "和" H"诊断血清鉴定复核。

(3)毒力因子和分子分型:按照文献[5]方法合成引物并检测15株ETEC的人源(STh)与猪源耐热肠毒素(STp)及对应的定殖因子(CFs),以及6种致病相关蛋白质基因;脉冲场凝胶电泳(PFGE)按照Pulse Net China公开的非O157:H7参数完成,并使用BioNumerics (Version 6.5)软件聚类分析;多位点序列分析(MLST)按照http://mlst.ucc.ie/mlst/dbs/Ecoli/documents/primersColi_html分别检测和测序,并比对公共数据库(http://mlst.ucc.i.e./mlst/dbs/Ecoli)获得ST型。

结果

1.菌型分布特征:7 204份腹泻标本共确认712例(9.9%) DEC病例,其中EPEC 351例(4.9%)、ETEC 292例(4.1%)、EIEC 32例、STEC/EHEC 6例、MDEC 31例。分离4种DEC共计731株,其中EPEC 372株、ETEC 317株、EIEC 35株、STEC/EHEC 7株。EPEC均为aEPEC (多发酵乳糖);ETEC以ST型为主,其次为LT型、ST/LT型(几乎均发酵乳糖);EIEC多发酵乳糖;STEC/EHEC均发酵乳糖和山梨醇;stx1a亚型最常见;2例EHEC病例中包括国内首次临床确认的O26:H11感染,为eae-hlyA-stx1a,均为MDEC (1例非O157/O26/O111),且多由aEPEC与ETEC等菌型组合(表 1)。

表 1 上海市监测期间4种DEC腹泻病例的菌型和表型构成
表选项

2.哨点医院病例监测特征:此期间DEC阳性率月度分布峰值均在7-9月(12.8%),高峰为8月(18.0%),2013年DEC阳性率升高缘于ETEC病例增多(P < 0.01);EPEC病例与基线调查均无明显变化;EIEC和STEC/EHEC病例数均有增加(图 1)。

图 1 上海市监测期间4种DEC病例的阳性率月分布
图选项

监测期间复旦大学附属儿科医院DEC病例以aEPEC感染为优势,其次为ETEC,并在2012年7-9月出现新生儿院内感染暴发的聚集性病例;EIEC病例分布无明显季节性,但2013年病例数多于2012年(P < 0.01);未见EHEC O157:H7病例,首次确认2例EHEC O26:H11感染(图 2A和表 2)。长宁区中心医院以ETEC病例为优势,2013年7-9月阳性率分别为11.8%、23.9%和16.0%,均高于2012年(P <0.01);其次为aEPEC,但无流行峰值,少见EIEC和无STEC/EHEC病例(图 2B和表 2)。上海和睦家医院优势病例为ETEC感染,峰值亦在8月,2012年和2013年分离菌株阳性率分别为14.1%和13.4%,其次为aEPEC,但2013年6、7月峰值无统计学意义(P>0.05),少见EIEC及2012、2013年各有1例EHEC和STEC (图 2C和表 2)。普陀区人民医院优势病例为ETEC感染,2012年9、10月阳性率分别为13.6%和12.5%,显著低于2013年7-9月的15.3%、20.7%、14.7%(P<0.05),其次为aEPEC,但流行波动平缓,2013年发现2例STEC病例,无EIEC病例(图 2D和表 2)。

图 2 上海市4个哨点医院监测4种DEC病例的阳性率月分布
图选项
表 2 6例感染STEC/EHEC病例分离株的菌型和表型特征
表选项

3.ETEC和EPEC感染病例特征:292例ETEC病例中本国籍241例,并以21~40岁组(75例)和41~60岁组(68例)占优势,其次为>60岁组(33例);1~5岁组(24例)高于11~20岁组(15例)和新生儿1~28日龄组(14例),发病性别构成比的差异无统计学意义;外籍病例51例,以21~40岁组(24例)和41~60岁组(20例)占优势,其次为>60岁组(3例),男女性别构成比为2.4:1,男性明显多于女性。

351例EPEC病例中本国籍284例,并以15岁幼儿居多(107例),其次分别为4~12月龄组(58例)、21~40岁组(40例)、41~60岁组(26例)和>60岁组(20例),外籍病例67例,以1~5岁组居多(41例),其次为21~40岁(18例)和41~60岁(6例)。两部分人群发病性别构成比的差异均无统计学意义。

4.ETEC聚集性病例回顾性调查和实验室分析:2012年7月14日1例13日龄男婴转入复旦大学附属儿科医院新生儿病房,入院后常规检测确认为围产期ETEC病例;8月又新增5例(新生儿普通病房2例及新生儿危重病房、内科病房、肾脏科病房各1例);9月再增7例(除1例来自儿科感染科病房外,其余均来自新生儿病房);10月出现最后1例。上述14例中以1~28日龄新生儿住院病例为主,其中12例在入院48 h后由常规粪检确诊,所有病例均为人工喂养,病房环境和奶粉采样未分离到ETEC。实验室分离的15株ETEC血清型为O128:H45,为乳糖发酵型,均为STh-CS21-CFA/I-ClyA-EatA-ST2332-SHNL0005。耐药谱提示为产超广谱β-内酰胺酶(ESEL)菌株,对多种抗菌药物耐药(表 3)。经Pulse Net China数据库比对,与2012年5-6月四川省自贡市妇幼保健院13例新生儿ETEC院内感染确诊病例同源(相同耐药谱和ST、PFGE型)。

表 3 2012年上海地区一起围产期新生儿多重耐药ETEC聚集性病例的菌型、耐药型和分子型构成
表选项
讨论

tEPEC曾是发展中国家及我国儿童腹泻的主要病原[6, 7],aEPEC则是近年逐渐才引起流行[8],两者间优势转换发生时间似在2001年[9]。上海地区aEPEC分离率居4种DEC首位,病例以5岁以下儿童占优势,报告阳性率高于河南和浙江省[10, 11],且全国分离的菌型几乎一致[11, 12, 13]。tEPEC虽已凋亡,但存在无质粒的aEPEC与STEC重组的风险[14]。本次监测到的2例STEC/EHEC与aEPEC混合病例证实其具备微生态环境。目前监测区域内的STEC/EHEC病例均为散发,以stx1a亚型居多,虽无O157感染病例,但2例EHEC O26:H11(eae-hlyA-stx1a)值得关注[15, 16, 17]。

ETEC在儿童腹泻中的地位较30年前明显下降[6]。上海地区2家社区医院和1家外资医院均证实:ETEC的发病时间集中在每年8月,20~60岁为高危人群;外籍病例男性多于女性的现象提示因社交机会多具备食源性感染特征。本文监测地区ETEC感染特征异于国内其他地区[10, 11, 18]。2012年7-9月复旦大学附属儿科医院ETEC聚集性病例经回顾性调查为多重耐药ETEC (STh-CS21-CFA/I-ClyA-EatA-ST2332-SHNL0005),引发围产期新生儿院内感染,并与2012年6月四川省自贡市发生的1起新生儿聚集性感染事件分离的ETEC同型(同ST型、PFGE型、耐药谱)[19]。其中ST2332型在上海地区亦属首次发现,其疾病传播与定殖因子CFA/I、CS21和疑似产超广谱β-内酰胺酶(ESEL)的特征提示医疗机构需提高对ETEC的诊疗能力,而发达国家重视ETEC的经验值得借鉴[20, 21]。

EIEC和志贺菌具高同源性且难以鉴别,而两者分属食品安全和肠道传染病管理,造成不同类型实验室间诊断EIEC和志贺菌的能力存在差异。上海地区EIEC病例以儿童为主,阳性率介于北京市和浙江省之间[11, 18]。2013年复旦大学附属儿科医院EIEC病例数高于2013年,同期菌痢病例数则降至10年最低。监测期间上海地区MDEC病例仍高于河南、浙江、北京[10, 11, 18],并以aEPEC和ETEC组合型多见。MDEC是评估网络实验室DEC诊断能力的客观指标。EAEC后期的监测将以儿童腹泻病例对照的研究结果作为评估条件[2, 22]。

目前国内对DEC的诊断和监测仍是公共卫生实验室的挑战。本文分析上海地区优势DEC变迁特征将有助于公共卫生实验室对临床实验室需求的直接技术指导。

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