前瞻性研究显示出生体重与儿童期肥胖存在关联^[1]。其中低出生体重与巨大胎儿是其他不良疾病结局的基础。孕期孕妇体重变化可直接影响到新生儿出生体重^{[2, 3]}。目前国内孕期体重变化与出生结局的研究多为以医院为单位的小样本，或者仅探究孕期体重变化（率）与出生体重的线性变化趋势，未能全面呈现孕期体重变化区间对新生儿出生体重关联强度非线性变化^{[2, 3, 4, 5]}。而限制性立方样条（restricted cubic spline）是剂量-反应关系分析中常用的有效方法^{[6, 7]}。为此本研究采用回顾性队列研究，利用以人群为基础的围产保健监测数据，探究孕期体重变化率与新生儿出生体重之间关联强度的剂量-反应关系。 对象与方法

1. 围产保健监测系统：该系统是基于江苏省昆山市三级预防保健网络，覆盖全市医疗机构的妇幼保健体系，监测对象为具有本地户籍且在此居住的所有育龄妇女及其胎（新生）儿，以及无本地户籍而长期（＞1年）在此居住并准备生育的妇女。监测内容主要包括围产保健登记建卡（年龄、职业、教育程度、建卡日期、怀孕次数与分娩次数、末次月经周期、预产期、疾病史、家族史，身高与体重）；产前检查（随访孕周、随访日期、身高与体重等）及分娩记录（分娩日期、分娩孕周、分娩方式、新生儿体重、性别等），并记录在《围产保健册》上，由主检医生录入围产保健监测系统。儿童保健监测包括新生儿出生时（出生日期、性别、孕龄、出生体重、分娩方式等）及产后42 d内（新生儿及父母姓名、疾病家族史、喂养方式、身长与体重等）直至其入学前情况，并随时录入儿童保健监测系统。该系统人员由市妇幼保健所统一按围产保健监测方案培训，并发放围产保健资格证书^[8]。

2. 研究对象：基于昆山市围产保健监测系统，选取2006年1月1日至2013年12月31日产妇与新生儿相关数据，其中围产保健产妇48 390例，新生儿63 154例，使用围产保健关键变量进行产妇与新生儿数据匹配后共计20 637对。排除产妇初/末次产检体重数据及新生儿出生体重数据缺失者3 225例，共获得产妇-新生儿19 825对（86.48%，19 825/20 637）。其中排除者年龄（25.26，95%CI：25.14～25.38岁）低于纳入研究组（25.96，95%CI：25.91～26.01岁），但出生体重（3 478.9 g±462.7 g）高于研究组（3 358.7 g±427.5 g）（P＜0.001）。为排除孕周对孕期体重变化及新生儿出生体重的影响，本研究排除早产（n＝477，2.4%）与过期妊娠（n＝480，2.4%），最终纳入样本为18 868对。

3. 变量定义：本文BMI分析采用《中国成人超重和肥胖症预防控制指南（试行）》（中国标准）定义，即产妇孕前BMI（kg/m²）为＜18.5（偏瘦）、18.5～（正常）、24.0～（超重）和28.0～（肥胖）和WHO推荐（WHO标准）的定义，即孕前BMI＜18.5（偏瘦）、18.5～（正常）、25.0～（超重）和30.0～（肥胖）。初次产前检查时孕周定义为产妇在产前第一次到医疗卫生机构检查，并依据末次月经时间核实孕周。孕期体重变化率（kg/week）＝（末次产检体重－初次产检体重）/（末次产检孕周－初次产检孕周），并依据对照组四分位间距划分为分类变量。本研究中低出生体重儿、正常体重儿及巨大儿分别定义为出生体重＜2 500 g、2 500～3 999 g及≥4 000 g。孕期体重变化率划分为低于、介于及高于美国医学研究院（IOM）推荐值^[9]。

4. 统计学分析：用χ²检验（分类变量）或方差分析（连续性变量）比较产妇与新生儿特征在低出生体重、正常及巨大儿间的差异。产妇孕期体重变化率（kg/week）按照对照组四分位间距（P₂₅、P₅₀及P₇₅分别为0.38、0.49及0.59）划分为4个水平：＜0.38、0.38～、0.49～、≥0.59。按照孕前BMI进行分层，调整相关混杂因素（产妇年龄、教育程度、经产妇、户籍状态、新生儿性别），以新生儿出生体重为因变量，拟合无序多分类logistic回归模型（以正常出生体重为对照），同时获得低出生体重与巨大儿各个孕期体重变化水平的OR值及其95%CI，其中孕期体重变化率以哑变量进入logistic回归模型。孕期体重变化率4个水平对新生儿出生体重的趋势检验采用有序数值变量（取值1、2、3、4）在同一多因素模型中计算。

依据IOM（2009）发布的孕期体重变化推荐区间分组^[9]，分析不同BMI下（WHO标准与中国标准）低及高于IOM（2009）推荐值的比例。产妇孕期体重变化率与新生儿出生体重关联强度的剂量-反应关系计算、检验见文献^{[6, 7, 8, 10, 11]}，利用Stata 10.0软件绘制限制性立方样条图，同时考虑混杂变量。统计分析软件为SAS v9.2，所有检验采用双侧检验，α＝0.05。 结 果

1. 新生儿出生体重间一般特征比较：产妇分娩时年龄、孕期体重变化率、经产妇、孕前BMI及新生儿性别在新生儿出生体重间分布的差异有统计学意义（P＜0.05）；其中新生儿男性为巨大儿的比例明显高于低出生体重儿（67.3% vs. 39.9%，P＜0.000 1）。产妇初次产检孕周、教育程度及户籍（是否本地户籍）在出生体重之间分布的差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表 1 足月不同新生儿出生体重间产妇-新生儿一般特征的比较

表选项

2. 孕期体重变化率分布：依据IOM（2009）对孕期体重变化率推荐值和WHO的BMI标准，将产妇孕期体重变化率分为低于、介于及高于IOM（2009）推荐值进行分析。表2结果显示，在孕前不同水平BMI（偏瘦、正常、超重及肥胖）产妇中，孕期体重变化率介于IOM（2009）推荐值的比例逐渐减小，而高于IOM（2009）推荐值的比例则逐渐增加。孕期体重变化率低于IOM（2009）推荐值则相对比例较小，但是在肥胖人群中占33.0%。按照BMI中国标准，同样观察到相似结果。

表 2 按照IOM（2009）孕期体重变化率分组孕前不同标准BMI产妇的分布

表选项

3. 孕期体重变化率与新生儿出生体重的logistic回归分析：就孕期体重变化率与巨大儿的关联，总体而言，调整混杂变量之后，高水平的孕期体重变化率在孕前低BMI（OR＝3.15，95%CI：1.40～7.07）、正常BMI（OR＝3.64，95%CI：2.84～4.66）、超重（OR＝2.37，95%CI：1.71～3.27）产妇中均与足月分娩巨大儿存在统计学关联。在不同孕前BMI组内，除孕前肥胖产妇之外，孕期体重变化率的增加与分娩巨大儿的关联均有明显线性上升趋势（趋势检验，P＜0.000 1）。

孕期体重变化率与足月分娩低出生体重儿呈现负关联。在按照孕前BMI分层后，孕前低BMI（OR＝0.28，95%CI：0.13～0.61）及正常BMI（OR＝0.37，95%CI：0.22～0.64）产妇中，高水平的孕期体重变化率与分娩足月低出生体重儿有统计学关联，且有明显线性下降趋势（趋势检验，P＜0.000 1）。未发现在超重产妇中孕期体重变化率与分娩足月低出生体重儿存在统计学关联（表3）。

表 3 孕期体重变化率与足月产新生儿出生体重关联分析

表选项

4. 孕期体重变化率与足月新生儿出生体重关联强度剂量-反应关系分析：为进一步探究孕期体重变化率与新生儿出生体重的关联，使用限制性立方样条分析模型，观察到足月分娩的产妇中孕期体重变化率与分娩低出生体重之间关联强度呈“L”形非线性剂量-反应关系（非线性检验，P＜0.000 1）；而与分娩巨大儿的关联强度呈现“S”形非线性剂量-反应关系（非线性检验，P＜0.000 1）（图1）。

图 1 产妇孕期体重变化率与新生儿出生体重关联强度剂量-反应关系

图选项

本研究结果显示，考虑混杂因素后随着孕期体重变化率的增加，其与分娩足月低体重儿的关联强度呈非线性“L”形曲线；而与分娩足月巨大儿的关联强度呈非线性“S”形剂量-反应关系曲线。

孕前及孕期体重变化可影响一系列的孕期结局及产妇产后体重滞留，因此要求产妇孕期体重变化应处于合理的区间^{[9, 12]}。目前对孕期体重变化与胎儿出生体重的关系已开展了包括中国人群^{[2, 3, 4, 5, 10, 13]}的大量研究，主要结果是较低的孕期体重变化与低出生体重关联，而较高孕期体重变化与巨大儿关联^[11]。其中对天津市3万多样本的研究结果显示，不论是孕前BMI偏高还是孕期体重变化增加，与分娩巨大儿的关联均在增加，而孕前正常BMI产妇中，随着孕期体重变化的增加，其与分娩低出生体重儿的关联在逐渐减小（OR＝0.77，95%CI：0.60～0.99）^[3]，同本研究结果一致，但以上研究中提及的趋势为线性趋势。本研究中孕期体重变化率＞0.25 kg/week其与分娩低出生体重儿的关联强度明显；而孕期体重变化率介于0.35～0.60 kg/week时其与分娩巨大儿的关联强度处于急剧变化区间。Cedergren^[14]分析了近30万瑞典出生医学登记人群样本，呈现孕期体重变化全区间内取值对产妇与胎儿不良结局的关联强度波动，为IOM（2009年）孕期体重变化推荐值的修正提供了重要证据。

已有研究对孕期体重变化表达方式中，有总孕期增重^{[3, 11, 15]}、净增重（总增重－新生儿出生体重）^[16]、增重比例（总增重/孕前体重）^[17]、孕期体重变化率^{[2, 4, 18]}及早中晚三阶段孕期增重^[19]。本研究中使用孕期体重变化率，考虑到产前保健是一个连续的过程，且本研究中分娩前未记录到产妇体重，而产妇在开展初次产检及末次产前检查孕周不尽相同（分娩低出生体重、正常体重与巨大儿的产妇其记录末次与初次产检孕周差值为25.4±6.6、26.3±6.1及26.3±6.4，P＝0.133 7），故使用孕期体重变化率作为衡量孕期体重变化指标，以校正孕周对其影响，更加准确地反映了孕妇在孕期内的体重变化。但研究中依据IOM（2009）推荐值，按照孕前BMI分层，计算孕期体重变化率与出生体重之间的关联，结果显示低于IOM（2009）推荐值与分娩低出生体重儿没有统计学关联；与巨大儿的关联分析中，孕前BMI偏低及超重产妇中同样未发现低于IOM（2009）推荐值与分娩巨大儿有统计学关联（数据未显示），提示该标准是否适合中国人群尚待进一步研究。

本研究结果还显示，分娩低体重儿、正常出生体重及巨大儿组产妇孕期体重变化率（kg/week）分别为0.43±0.18、0.48±0.17及0.52±0.17 。就产妇孕期体重变化率，与Jeffries等^[20]开展的入组产妇＜14孕周的随机对照试验结果相似[干预组为（0.44±0.173）kg/week，对照组为（0.46±0.156）kg/week]。本研究结果显示，孕期体重变化率与分娩足月巨大儿呈现“S”形剂量-反应关系曲线，在曲线斜率变化最大、孕期体重变化率介于0.4～0.6 kg/week，考虑可能与巨大儿之间无关联；但是本研究使用限制性立方样条，以0.45 kg/week为参比，关联强度的OR值为0.45。就新生儿性别与出生体重之间的关系，可能与遗传因素相关，但也有学者提出与男性胎儿睾丸核酸有关，或男胎暴露于母体抗原差异所致，但目前尚未有明确的研究证据。已有研究显示男性新生儿与巨大儿呈现正相关^[21]。本文也重复了该结果。

本研究存在局限性。首先样本源自市级围产保健监测数据，缺少随机对照临床试验的严格纳入和排除标准；其次由于研究样本的限制，未能给出不同孕前BMI层内孕期体重变化率与新生儿出生体重的剂量-反应关系，特别是超重/肥胖产妇；但是平行分析中（正常孕前BMI产妇），未分层与正常孕前BMI孕期体重变化率与新生儿出生体重关联强度的剂量-反应关系曲线轨迹基本一致。