2015, Vol. 36
文章信息
- 陈铭灵, 方红, 张华, 严玉洁, 姚保栋, 秦国友, 徐望红. 2014.
- Chen Mingling, Fang Hong, Zhang Hua, Yan Yujie, Yao Baodong, Qin Guoyou, Xu Wanghong. 2014.
- 女性出生体重与2型糖尿病风险的跨代研究
- Birth weight and subsequent risk of type 2 diabetes across two generations in Chinese females
- 中华流行病学杂志, 2015, 36(2): 110-114
- Chinese Journal of Epidemiology, 2015, 36(2): 110-114
- http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2015.02.002
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文章历史
- 投稿日期：2014-10-13
2. 上海市闵行区疾病预防控制中心, 上海 200032;
3. 复旦大学公共卫生学院生物统计学教研室
2 Minhang District Center for Disease Control and Prevention;
3 Department of Biostatistics, School of Public Health, Fudan University
随着社会经济发展、生活方式改变以及城市化进程加速，T2DM的研究热点地区已转移到发展中国家[1]。大量证据表明，个体宫内营养不良与其T2DM发病风险上升有关[2, 3, 4]，即“成人疾病胎源说”（fetal origins of adult disease hypothesis）[5]。人群生命早期营养状况不佳而后期营养过剩可能是发展中国家T2DM患病率快速上升的重要原因[6]。然而有调查显示，并未经历过宫内营养不良的年轻人群的T2DM患病率上升速度显著高于老年人群[7]。妊娠期糖尿病患者的后代达到生育年龄前其T2DM发生风险显著增加[8]，这些后代的子女T2DM发病风险也显著升高，从而导致一种恶性循环[9, 10]。推测 “成人疾病胎源说”可能是我国老年人群T2DM发病率上升的主要原因，而老年人群因早期营养不良所致的胰岛素抵抗可能是导致其子代出生体重增加及T2DM发病风险增加的主要原因[6]。迄今为止，我国关于出生体重与T2DM的研究甚少，大多是基于历史性资料的回顾性分析[11, 12, 13]，有关二者代际关联的研究更是鲜有报道。为此本研究以上海市10 324名具有亲缘关系的2～4代女性为研究对象，以家庭为单位开展调查，探讨女性出生体重与T2DM的代际关联。
对象与方法1.研究对象：在上海市闵行区13个社区卫生服务中心，以家庭为单位对具有直系血缘关系的2～4代女性居民开展横断面调查。排除妊娠妇女、养母女关系者和严重疾病患者。2012年11月至2013年1月调查3 888户家庭共10 324名女性，其中2代家庭1 354户，3代家庭2 520户，4代家庭14户。本次调查通过复旦大学公共卫生学院伦理委员会审查，并获得所有调查对象知情同意。
2. 数据收集：采用问卷调查与身体测量的方式进行数据收集。由培训合格的社区医生使用统一调查问卷进行面对面调查，收集研究对象及与其有直系血缘关系2～4代女性的一般人口学资料、出生信息（包括出生孕周、出生体重和出生身高）、慢性疾病史、烟酒及体育活动情况；采用自报方式获取出生信息（1996年之前出生者以本人及家属回忆为主，之后出生者主要以出生证记录为依据）；根据《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》[14]对所用对象的身高、体重、WC、臀围进行测量；身体指标测量用于计算BMI和WHR[WC（cm）/臀围（cm）]。
3. 统计学分析：
（1）数据整理与关联分析：采用EpiData 3.1软件双录入数据，应用SAS 9.2软件进行逻辑校错及数据整理、t检验、χ2检验、logistic回归分析、限制性立方样条（RCS）拟合及广义线性模型（GLM）的建立，并运用R3.1.0 Quantreg软件包进行分位数回归分析。本研究将2～4代女性拆分成连续2代进行分析，共纳入6 436对母女，其中身份重复者（既是母亲又是女儿）2 548人，关联分析方法见表 1。
（2）通径分析：通径分析用以检验相关变量间原因对结果的直接或间接效应，评估各条通径对于改变结果变量的相对重要性[15]。为检验母代对子代出生体重及成年期T2DM的影响，采用Mplus 6.12软件进行通径分析，将拥有完整出生体重及T2DM信息的3 759对母女纳入模型，采用近似误差均方根（RMSEA）、比较拟合指数（CFI）和Tucker-Lewis指数（TLI）3个指标评价模型总体拟合效果。
（3）中介效应分析：中介变量（Mediator）是自变量影响因变量的中介，即自变量通过中介变量对因变量产生作用[16]。为探究子代出生体重是否为母代T2DM与子代T2DM的中介因素，运用R3.1.0 Mediation软件包对拥有完整相关信息的4 525对母女进行中介效应分析。
（4）敏感性分析：选取所有独立的母女共3 902对进行敏感性分析，以评估身份重复者纳入对分析结果的影响。
结 果1. 基本特征：共纳入6 436对母女，母代平均年龄（56.8±15.9）岁，子代（31.2±15.5）岁。与子代相比，母代总体文化程度较低，吸烟、饮酒率高，体育活动参加率低。母代出生体重及身高略低于子代，BMI与WHR高于子代，2代出生孕周差异无统计学意义（P＝0.584）。母代与子代分别有533人（8.3%）和79人（1.3%）自报曾诊断患有T2DM（表 2）。
2. 母代与子代出生体重的关联：将母代出生体重作为连续变量纳入GLM，分析母代与子代出生体重的关联。结果显示，母代出生体重每增加1 kg，子代出生体重平均增加0.335 kg（95%CI：0.307～0.363）。
进一步采用分位数回归方法分析。结果显示，母代出生体重每增加1 kg所导致的子代出生体重的变化幅度随子代出生体重分位数的不同而异。第20～40分位子代出生者体重（kg）的变化幅度最小，β值及其95%CI分别为0.319（0.290～0.348）、0.315（0.291～0.339）和0.318（0.297～0.339），低于第10、50、60、70、80和90分位子代出生者体重的0.333（0.298～0.368）、0.339（0.310～0.368）、0.365（0.335～0.395）、0.394（0.359～0.429）、0.388（0.351～0.425）和0.356（0.307～0.405），见图 1。
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| 注：实心点表示回归系数 β（母代出生体重每增加1 kg，子代出生体重的变化），灰色区域表示95%CI；所有参数均调整子代出生年代图 1 母代与子代出生体重关系的分位数回归分析 |
3. 母代T2DM与子代出生体重的关联：未调整任何因素前，母代患T2DM与子代出生体重之间未显示显著关联（P＝0.543）。调整子代出生年代后，母亲患T2DM的子代平均出生体重（Lsmean）为3.201 kg（95%CI：3.162～3.241），较母亲无T2DM史子代的3.135 kg（95%CI：3.124～3.147）高0.066 kg（95%CI：0.025～0.107）（P＝0.002）。进一步调整母亲文化程度、吸烟、饮酒及体育活动等因素后，结果无明显变化。
4. 母代T2DM史与子代T2DM史的关联：以≥20岁的人群为对象，以子代T2DM史为因变量，将母代T2DM史作为自变量纳入logistic回归模型。结果显示，母代T2DM史与子代成年期患T2DM呈显著正关联（OR＝4.806，95%CI：3.003～7.691）。进一步调整子代出生年代后，OR＝3.173（95%CI：1.946～5.174）。
5. 出生体重与T2DM的关联：采用logistic回归方法，将≥20岁的调查对象纳入分析。未调整年龄前随着出生体重上升，成年期患T2DM的风险呈下降趋势（P＝0.000）。出生体重每增加1 kg，成年后患T2DM的风险平均降低46%（OR＝0.540，95%CI：0.416～0.702）。调整年龄后，未见二者之间有统计学关联（P＝0.526）。见图 2。
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| 注：分析对象均≥20岁； OR值是以3.0 kg出生体重者作为参比所得图 2 出生体重对成年期T2DM的影响 |
6. 通径分析：经检验，模型拟合很好（χ2＝0.074，P＝0.786；RMSEA＜0.001；CFI＝1.000＞0.90；TLI＝1.006＞0.90）。从通径系数的大小和方向可以看出，变量间的直接效应与上述结果相符。各类关系中，母代出生体重对子代出生体重的影响较大（通径系数＝0.367），见图 3。
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| 注：括号中的数值表示通径系数的95%CI；实线表示通路作用具有统计学意义（P＜0.05），虚线表示通路作用无统计学意义（P＞0.05）图 3 出生体重与T2DM代际关联的路径图 |
7. 中介效应分析：母代T2DM对子代T2DM的直接影响为0.043 0（95%CI：0.023 8～0.065 9），通过子代出生体重对子代产生的间接影响为-0.001 2（95%CI：-0.002 7～-0.000 1）。子代出生体重部分介导了母代T2DM史与子代T2DM的关联，子代出生体重增加减弱了二者关系的2.8%，见图 4。
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| 注：实线表示直接效应，虚线表示间接效应图 4 母代与子代T2DM代际关联的中介效应分析 |
8. 敏感性分析：选取3 902对独立的母女进行敏感性分析，结果显示母代出生体重每增加1 kg，子代出生体重平均增加0.377 kg（95%CI：0.338～0.416）；调整子代出生年代后，有T2DM史者子代比无T2DM史者子代的出生体重平均高0.063 kg（95%CI：0.019～0.107）；有T2DM史者子代成年期患T2DM的风险是无T2DM史者子代的4.097倍，调整子代出生年代后OR＝3.189（95%CI：1.953～5.207）。进一步对其中出生体重和T2DM患病状况信息完整的2 709对母女进行路径分析，发现模型拟合良好，通径系数较之前分析结果无明显差异；中介效应分析结果显示，母代患T2DM对子代患T2DM的直接影响为0.047 3（95%CI：0.024 2～0.073 9），通过子代出生体重对子代T2DM患病状况的间接影响为-0.001 3（95%CI：-0.003 3～-0.000 1）。可见，敏感性分析结果较全数据分析结果无显著改变。
讨 论首先，母代与子代出生体重呈正向关联，与已有研究结果一致[17, 18, 19]。本研究还首次发现，出生体重偏低及偏高的子代，其出生体重受母代出生体重的影响更大。其次，母代患T2DM不仅与子代高出生体重有关，而且与子代患T2DM有显著关联，该结果与基于英国Biobank数据分析发现的母代患T2DM与子女出生体重增加（0.059 kg；95%CI：0.050～0.068）及高T2DM风险（OR＝3.69；95%CI：3.52～3.88）有关的结果一致[20]。本研究还显示，控制年龄因素后，出生体重与成年后T2DM的患病状况未见统计学关联。而此前许多研究发现二者呈负向关联[2, 3, 21]，也有学者发现二者呈“U”形关系[22]，即低出生体重者（＜2.5 kg）与高出生体重者（＞4.0 kg）发生T2DM的危险度均高。
通径分析进一步显示，母代出生体重对子代出生体重影响较大，而母代T2DM史对子代出生体重倾向于无影响（P＝0.053），但在英国人群中，母代T2DM史对子代出生体重的影响似乎较为显著，通径系数达0.060（P＜0.001）[20]。
中介效应分析提示，子代出生体重是母代T2DM与子代的T2DM中介因素，可以减弱二者关联的2.8%，略高于英国研究发现的1.2%[20]。
本研究结果展示了母代出生体重及T2DM患病状况对子代的影响，子代出生体重升高减弱了母代T2DM史与子代T2DM患病之间的正向关联，也就是说，子代出生体重高是其患T2DM的保护因素。但是该结果不能解释我国年轻一代出生体重高同时T2DM的患病率也很高的事实，可能原因有：①研究对象中巨大儿（＞4.0 kg）及低出生体重儿（＜2.5 kg）仅占不到5%，该部分人群的出生体重与T2DM的关联不能得到充分体现；②T2DM为自我报告，并未进行诊断试验，也未将胰岛素抵抗人群纳入研究，可能低估出生体重与糖代谢异常的关联。有学者认为，母亲因早期营养不良，可导致自身出生体重低、胰岛素抵抗以及β细胞功能减弱，这些因素很可能通过某些生物学机制导致其子代出生体重较大，T2DM患病风险升高[23]。Little[24]早在1987年就提出，母体可能通过遗传和早期宫内环境的改变，影响母体将营养等经胎盘输送给胎儿，使其自身的宫内发育情况在后代身上得到一定体现。出生体重与糖尿病风险之间复杂的代际关联及生物学机制的揭示，有待在更大样本量人群尤其是极端出生体重人群中开展深入研究。
本研究也存在局限性。第一，出生体重主要通过自我报告的方式获取，回忆偏倚不可避免，相关研究认为这种数据获取方式不会影响数据的准确性[19, 20, 25, 26, 27]；第二，＜40岁研究对象占44.8%，由于发病存在明显的年龄依赖性，在分析≥20岁T2DM风险时，可能因为一些调查对象未达发病年龄而存在一定程度的低估；第三，由于研究对象均为女性，无法分析父系出生体重与患病状况对子代的影响；第四，本研究为横断面调查，虽然出生体重与后期T2DM发生的时间先后顺序明确，但在因果关系的解释上仍存在一定局限性。
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