流行病学研究发现大气污染对人群健康已造成一定影响^[1]。但以往学者多关注大气污染对成人死亡率和呼吸道疾病发病率的影响，而与不良妊娠结局关系的研究近期才得以重视。不良妊娠结局指正常妊娠以外所有的病理妊娠及分娩期并发症，包括早产、胎膜早破、自然流产、低出生体重、出生缺陷和新生儿窒息等孕产妇及围产儿的不良结局。本文将对大气主要污染物大气颗粒物（PM）、氮氧化物（NOX）、二氧化硫（SO2）、一氧化碳（CO）和臭氧（O3）与不良妊娠结局的低出生体重、早产、出生缺陷、流产、死产和婴儿期死亡之间关系进行综述。 　　1.研究方法与暴露评价

目前在大气污染与不良妊娠结局关系研究中多采用环境流行病学的设计方法，比较特殊的研究设计包括时间序列研究、空间流行病学和聚集性分析等。时间序列的数据分析主要采用广义相加模型^[2]；空间流行病学有4种主要研究类型：疾病地图、地理相关研究、聚集性探测和点源研究；其他比较通用的研究方法包括病例对照采用logistic回归模型^[3]、队列研究则采用Cox比例风险模型或logistic回归模型^[4]。 　　

除了可靠的研究设计外，准确评估妊娠人群的大气污染暴露是关键问题。评估母体妊娠期大气污染暴露常见的方法为大气质量监测法。地理信息系统（GIS）技术如空间插值、近似模型^[5]、大气扩散模型^[6]、土地利用回归模型等的应用促进了大气污染暴露评估方法的发展^[7]。近年来随着高分辨率、多光谱卫星遥感的发展，可实时有效地对城市进行大气污染监测，卫星遥感对城市大气污染的宏观分析相对于地面监测站所进行的单点监测更有意义，弥补了地面监测污染物分布的空间变异，可快速、大范围、低成本、周期性动态监测大气污染变化。已有学者利用美国国家航空和太空管理局（NASA）发布的中分辨率成像光谱仪（MODIS）10 km分辨率的Levle2气溶胶光学厚度（AOD）反衍大气污染物暴露浓度^[8]。 　　2. 大气污染与不良妊娠结局 　　

（1）低出生体重：是指活产儿体重不足2 500 g，包括足月分娩的低出生体重儿和妊娠期＜37周的低出生体重儿，后者通常与早产相伴随。低出生体重是影响婴儿后期健康的重要危险因素，并导致婴儿死亡率增加^[9]。 　　

大气污染物中的多种成分可造成胎儿低出生体重。Pedersen等^[10]采用随机效应模型，对欧洲12国14个母婴队列合并研究发现，母亲孕期暴露于PM2.5浓度提升5 μg/m3，低出生体重的OR值为1.18（95%CI：1.06～1.33）、PM10浓度提升10 μg/m3的OR值为1.16（95%CI：1.00～1.35）和NO2浓度提升10 μg/m3的OR值为1.09（95%CI：1.00～1.19），可见PM2.5、PM10和NO2均可增加胎儿体重下降的危险性。Brauer等^[11]分析大温哥华都市内77 342名妇女整个孕期污染物暴露的大气污染情况和妊娠结局，发现高速路50 m内的居民暴露于大气污染物（PM2.5、PM10、NOX、SO2和CO），未足月婴幼儿低出生体重发生率增加26%，足月婴幼儿低出生体重发生率提高11%。北京市大气污染与低出生体重关系研究发现，妊娠后第1个月SO2浓度每升高100 μg/m3，对低出生体重影响的OR值为1.50（95%CI：1.09～2.05）^[12]。 　　

大多数研究确认PM和SO2是造成低出生体重的原因，而NO2是否能够造成低出生体重在不同的研究中存在一定差异。Lepeule等^[13]研究母体妊娠第1期暴露于大气污染物时，利用大气质量监测站法和临时调整地理统计法均发现NOX能明显降低出生体重，但仅表现在距监测点2 km的人群。而Hannam等^[4]用新型大气污染暴露监测技术（novel S-T model）对英国的母婴队列研究发现，母亲孕前和整个孕期暴露于NOX与低出生体重均无关系；北京市大气污染与低出生体重关系调查时，母亲妊娠前3个月，妊娠后第1、2、3月，分娩前第1、2月，分娩前3个月暴露于NO2与婴儿低出生体重也无关系^[12]。研究结果的不一致可能与采用的方法、受试者暴露时间不一致等原因有关。 　　

同样，O3与低出生体重的关系还需要继续研究。Dugandzic等^[14]对大气污染物与低出生体重关系的Meta分析发现，O3与低出生体重之间无显著性相关，但Gray等^[15]研究大气污染物与美国北加州2002－2006年出生人群妊娠结局关系时却发现O3可致出生体重下降，而Laurent等^[16]也发现O3与低出生体重密切相关。但上述两项研究均未提及暴露窗口期的问题。 　　

各项研究中不同污染物引起低出生体重的暴露窗口期亦不相同。Bell等^[17]发现妊娠第1期接触PM10、NO2和SO2，第1期和第3期接触CO，第2期和第3期接触PM2.5可诱导婴儿低出生体重，而Salam等^[18]则发现妊娠第3期暴露于PM10，第1期暴露于CO可致低出生体重。 　　

上述研究中，不同的大气污染物在不同的窗口期造成的低出生体重危险性存在差异，甚至出现无关联现象，这可能与各研究采用的污染物浓度、个体暴露窗口期、研究统计方法存在差异有关。 　　

（2）早产：目前国内外对早产的定义不尽相同。在我国，早产为自末次月经的第1日开始计算，妊娠在孕28周至不满37足周；WHO则将妊娠37周或不足37周分娩定义为早产；而发达国家将早产定义为妊娠满20周（22周）至不足37周。早产是胎盘和胎儿发育紊乱的标志，也是婴幼儿甚至成年期死亡的重要危险因素。 　　

Ritz等^[19]研究美国加州南部大气污染物PM10、NO2、CO、O3与早产之间的关系，在控制婴儿性别、母亲年龄、教育程度、种族、孕期保健、早产史和吸烟史等混杂因素后，仅发现孕期第1个月和胎儿出生前6周孕妇暴露于PM10会导致早产，浓度每提高50 μg/m3，早产率分别增加16%和20%（RR＝1.16，95%CI：1.06～1.26；RR＝1.20，95%CI：1.09～1.33），而CO也有可能致早产。我国广州地区大气污染和早产关系的研究也发现，PM10、NO2和SO2均为致早产的危险因素，并均有潜在的急性影响^{[2, 20]}。但Fleischer等^[21]分析了WHO对22个国家2004－2008年PM2.5与不良妊娠关系的调查结果，发现除中国的PM2.5浓度达到惊人的36.5 μg/m3时可影响早产外，其他调查均未发现PM2.5有致早产的能力。Hyder等^[22]利用地面监测和卫生监测等方法研究PM2.5致不良妊娠情况，也未发现妊娠第1、2和3期暴露于PM2.5能致早产。 　　

尽管研究结论不一致，但目前仍认为PM10、NO2、SO2和CO浓度升高均可致早产风险增加，但对O3和PM2.5存在较大争议。研究结论的差异也可能与采用不同的污染物浓度、个体暴露窗口期、研究统计方法有关。 　　

前兆子痫是重要的妊娠并发症，除可造成死胎、宫内胎儿发育迟缓等，也可导致早产。Wu等^[23]对美国洛杉矶市、橘子郡和加州1997－2006年81 186名单胎婴儿研究发现，大气污染物可导致前兆子痫发病风险增加。Malmqvist等^[24]对瑞典南部1995－2005年81 110名单胎婴儿研究发现，妊娠第3期暴露于NOX可发生前兆子痫，高浓度（＞22.7 μg/m3）与低浓度（2.5～8.9 μg/m3）相比，调整OR值为1.51（95%CI：1.32～1.73）。因此大气污染物导致的前兆子痫可能是大气污染物致早产的一个重要原因。 　　

（3）出生缺陷：目前认为造成出生缺陷的主要原因是遗传因素，但6%～8%的出生缺陷与环境因素有关^[25]，其中大气污染是致出生缺陷的重要因素。van den Hooven等^[26]对荷兰7 772名母婴队列研究发现，妊娠第3期暴露于PM10和NO2可减少胎儿头围，即浓度每增加1 μg/m3，胎儿头围分别减少0.18（95%CI：0.12～0.24）mm和0.12（95%CI：0.06～0.17）mm，并且妊娠第2和3期暴露于NO2可致胎儿股骨长度降低，即浓度每增加1 μg/m3，第2和3期胎儿股骨长度分别减少0.02（95%CI：0.01～0.03）mm和0.02（95%CI：0.01～0.04）mm。Hansen等^[25]对澳大利亚15 308名新生儿进行大气污染与先天性心脏病及唇（腭）裂关系研究，暴露期均包括发生先天缺陷的关键期（孕3～8周），未发现大气污染与先天性心脏病的关系，却发现监测点6 km内的孕妇暴露于SO2可导致主动脉和动脉瓣畸形增加，即浓度每提高0.6 ppb，OR＝10.76（95%CI：1.50～17.98），而暴露于O3可明显导致新生儿肺动脉和动脉瓣畸形增加，即浓度每提高5 ppb，OR＝2.96（95%CI：1.34～7.52）；而12 km内的孕妇，PM10每增加4 mg/m3，主动脉和动脉瓣畸形的OR值为1.83（95%CI：1.16～2.98），大气污染物PM10、NO2、SO2、CO和O3中，只有SO2可导致发生唇裂，浓度每增加0.6 ppb，OR＝1.27（95%CI：1.01～1.62）。施淼等^[3]对畸形胎儿的病例对照研究发现，妊娠1～3个月PM10暴露浓度越高，胎儿血管畸形的危险性越高。暴露浓度每增加1个四分位数，胎儿心血管畸形的OR值为2.218（95%CI：1.232～3.994）。Ritz等^[27]对美国加州1987－1993年出生的新生儿研究发现，孕期第2月暴露于CO可导致室间隔缺损，而同期暴露于O3可引起主动脉、主动脉瓣、肺动脉、肺动脉瓣缺损和圆锥动脉干畸形，这是目前已知首篇将大气污染物窗口期与胎儿畸形联系的研究报道。而郑金艳等^[28]发现产妇妊娠前3个月及妊娠初3个月暴露于NO2可致先天性心脏病，妊娠前3个月及围妊娠期暴露于NO2可致多指（趾）畸形，但其未发现妊娠前3个月及围妊娠期暴露于SO2与出生缺陷的发生有关，因此SO2可能是通过别的窗口期造成出生缺陷。 　　

（4）流产、死产和婴儿期死亡：流产是指妊娠＜28周中断，胎儿体重不足1 000 g；而过期流产又称为稽留流产，多数发生在妊娠早期，是指胚胎或胎儿在子宫中已经死亡但尚未排出者。死产是指妊娠满28周及以上的胎儿在分娩过程中死亡。婴儿期死亡是指出生婴儿在1年内发生死亡，又分为新生儿死亡和新生后死亡。流产、死产和婴儿期死亡均是不良妊娠结局的指标，而大气污染也是造成流产、死产和婴儿期死亡的危险因素。 　　

侯海燕等^[29]对天津市大气颗粒物质与妊娠早期稽留流产的关系利用回顾性病例对照研究，经校正妊娠妇女年龄、妊娠产次后，发现围妊娠期高浓度总悬浮颗粒物质（TSP，≥0.996 mg/m3）的暴露可能增加稽留流产发生的危险性（OR＝1.40，95%CI：1.06～1.86），但未发现妊娠前后PM10的暴露与发生稽留流产的相关性，而Enkhmaa等^[30]对蒙古大气污染物浓度和2009－2011年1 219名流产妇女相关性分析表明，PM2.5、PM10、NO2、SO2和CO均与自然流产密切相关（r＞0.8、r＞0.9、r＞0.8、r＞0.9和r＞0.9）。 　　

大气污染物除可引起流产，也可引起死产。Faiz等^[31]研 究了美国新泽西州1998－2004年死产与大气污染物（PM2.5、NO2、SO2和CO）的关系，发现NO2、SO2和CO浓度升高均可导致死产风险增加。即孕期和妊娠第1期暴露于NO2，其浓度每增加10 ppb，调整OR值分别为1.27（95%CI：1.04～1.55）和1.16（95%CI：1.03～1.31）；妊娠第1和3期暴露于SO2，浓度每增加3 ppb，调整OR值分别为1.13（95%CI：1.01～1.28）和1.26（95%CI：1.03～1.37）；妊娠第2和3期暴露于CO，浓度每增加0.4 ppb，调整OR值分别为1.14（95%CI：1.01～1.28）和1.14（95%CI：1.06～1.24）。Faiz等^[32]还发现急性暴露于大气污染物也可引起死产风险增加，分娩前2 d暴露PM2.5、NO2、SO2和CO，浓度每提高一个四分位数，OR值分别为1.07（95%CI：0.93～1.22）、1.11（95%CI：0.97～1.26）、1.11（95%CI： 1.02～1.22）和1.20（95%CI：1.05～1.37）。 　　

Glinianaia等^[33]就大气颗粒物与婴儿期死亡关系进行研究，未发现大气颗粒物与新生儿死亡之间的联系，但确认了大气颗粒物与新生后死亡之间存在明显相关。 　3. 大气污染对精子质量的影响

Hansen等^[34]研究暴露于PM2.5（各观测点24 h平均浓度为10.9～14.2 μg/m3）和O3（各观测点8 h最高浓度为25.1～36.8 μg/m3 ppb）90 d后的男性精子质量，发现PM2.5对精子头形态和胞质滴产生不良影响，但控制暴露季节和温度后，未观察到这种损伤作用，而O3可损伤精子浓度和数量。而Hammoud等^[35]证实，暴露于PM2.5 2～3个月后，精子能动性下降，Sokol等^[36]则在研究捐精前0～9、10～14、70～90 d暴露于PM10（浓度均值为35.74 μg/m3）、NO2（30.11 ppb）、CO（1.18 ppb）和O3（21.68 ppb）的捐精者精子质量时，仅发现O3可损伤精子质量和精子浓度。动物实验也发现部分大气污染物可影响精子质量，王慧阳等^[37]即发现SO2 体内衍生物可降低正常精子数量和诱导多种类型的精子畸形。 　　

大气污染物对精子的影响主要体现在对DNA的损伤上，Rubes等^[38]发现间歇性暴露于大气污染物（PM10、NOX、SO2和多环芳烃-PAH）可致男性精子DNA损伤，而Yauk等^[39]采用大气颗粒物（TSP平均浓度93.8 μg/m3，金属离子平均浓度3.6 μg/m3和PAH平均浓度8.3 ng/m3）暴露于小鼠，发现大气颗粒物可致精子DNA链损伤，增加DNA甲基化和突变。 　　4. 大气污染致不良妊娠结局的机制

大气污染会影响孕妇的呼吸、心血管等系统及一般健康状况，进而影响子宫、胎盘和脐血血流，阻碍胎盘的葡萄糖和氧气运输及胰岛素和胎盘的营养输送受损均可对胎儿造成损伤^[40]。 　　

（1） PM：首先PM可直接或通过其携带的金属离子间接诱导氧化应激的发生，进而造成早期胚胎损伤，甚至造成DNA损伤，Tillett^[41]发现宫内PM10暴露可导致线粒体DNA受损。另外PM还可与许多胎盘生长因子的受体结合造成胎盘炎症反应，造成胎儿胎盘氧气营养物质的交换障碍，PM也会造成血凝变化、内皮功能和血流动力学的变化等，这些机制可单独或联合起作用影响胎盘和胎儿之间营养物质的交流，造成胎儿损伤^[32]。 　　

（2） CO：CO具有与氧竞争结合血红蛋白的功能，另外可损伤白细胞、血小板和内皮等，因此导致氧运输和电子传递障碍，孕妇暴露于CO后，CO可穿透胎盘屏障，干扰婴儿的氧合作用，另外，CO致母体携氧能力下降，宫内氧供不足，血液黏度改变，胎儿与母体营养物质交流出现障碍^{[42, 43]}。产前CO的暴露还可影响胎儿脑干胆碱能和儿茶酚胺能通路，另外可致胎儿脑桥和髓质中去甲肾上腺素浓度下降^[44]，以上机制均可对胎儿的生长发育造成损伤。 　　

（3）SO2：为水溶性刺激性气体，在体内SO2可转变为亚硫酸盐或亚硫酸氢盐后入血迅速分布全身，SO2可致机体喘息、气短，降低对感染的抵抗力，影响呼吸道功能或引起哮喘。胚胎学研究证明，孕期（尤其是孕早期）孕妇暴露于SO2，能通过胎盘屏障进入胎儿体内，严重干扰胎儿的正常生长发育，甚至引起胎儿畸形或自发流产^[45]。 　　

（4）NOX：室外NOX主要来源于各种燃料燃烧，其排放主要以NO的形式，而NO2主要来自于NO。NO2由于其难溶于水，所以其对双眼和上呼吸道的刺激较小，更易于侵入呼吸道深部、细支气管及肺泡，大气中的NO2主要肺部损伤为主，而NO的高铁血红蛋白血症和中枢神经损害比较明显，NO2可以亚硝酸根和硝酸根的形式进入血液，造成高铁血红蛋白，导致缺氧，影响胎儿与母体间的营养氧气交流^[46]。 　　

（5）O3：动物实验表明O3也可引起低出生体重等不良妊娠结局，且效应受母源的炎症反应调节，暴露于O3的孕鼠嗜中性染色细胞明显增多，更易患急性肺炎症^[47]，动物实验也证实O3具有胚胎毒性^[48]。另外，O3可致机体循环系统中脂质过氧化物和炎症因子明显增多，这对胎盘血液循环造成不良影响，最终影响胎儿的正常生长^[49]。 　　

本文重点关注了常见大气污染物PM10、PM2.5、NO2、SO2、CO、O3与不良妊娠结局的关系，除可以引起低出生体重、早产、出生缺陷、流产、死产和婴儿期死亡外，大气污染还可引起宫内生长迟缓等不良妊娠结局^[50]。另外，除了常见大气污染物，其他大气污染物如多环有机物质（POM）与不良妊娠结局密切相关，PAH可通过与胎盘与DNA结合形成DNA加合物，导致胎儿DNA损伤，引起胎儿生长迟缓和早产等不良妊娠结局^{[40, 51]}。另外，汽车尾气中的铅也可引起出生缺陷等不良妊娠结局^{[52, 53]}。大气污染物致不良妊娠结局可受其他因素如人种差异^[54]、吸烟行为和母亲年龄^[55]的影响，但是大气污染与噪声在交通污染致不良妊娠结局的过程中却没有交互作用^[56]。 　　

目前已确定大气污染物可致不良妊娠结局，而探讨不同污染物在不同的窗口期对妊娠结局的影响具有重要现实意义，但由于各研究方法、暴露浓度、暴露窗口期及混杂因素的不同，得出的研究结果存在一定的差异，这就要求进一步细化深入研究大气污染与不良妊娠结局的定量暴露反应关系，为防治大气污染和预防特殊人群健康提供科学依据。