手足口病目前尚无疫苗和有效药物防治，且传 染源和传播途径难以控制^{[1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13]}，在我国大陆地区发病 人群以＜6岁婴幼儿为主^{[4, 7, 14, 15, 16, 17, 18, 19]}，部分病例病情进展 快^{[1, 11, 14, 17, 20]}。该病在福建省也呈现高强度广泛、持 续流行态势^{[14, 15, 16, 17, 18, 19, 21]}。为此本研究利用历史性队列研 究方法分析近年福建省手足口病监测资料，探讨＜4 岁儿童手足口病再次罹患特征及对患儿采取干预措 施的必要性，为制定防控策略提供依据。 资料与方法

1. 样本及其来源：研究对象均为福建省＜4岁 手足口病罹患儿，以出生日期为其随访开始日期、 年满4周岁为其随访终止日期，首次罹患手足口病 的特征为危险因素，年满4周岁前是否再次罹患为 结局事件。结局事件的判定按研究对象年满4周岁 前罹患手足口病史中M个发病日期信息：若M＞1、 且有N（2≤N≤M）个发病日期两两间的间隔均＞ 30d，则判定该研究对象曾罹患手足口病N次并记 为再发病例，否则判定为仅罹患1次并记为单发病 例。研究对象纳入标准：①现住址为福建省内；②出 生日期在2008年5月2日至2010年5月1日（仅选用 该病被纳入法定传染病以来的资料）；③参照卫生部 “手足口病诊疗指南（2010年版）” ^[13]标准的临床诊断 或实验室确诊者；④诊断后填报手足口病报告卡（卡 片）并可提取“对象姓名”和“联系人手机号”者。

2. 分析方法：①对纳入研究对象的卡片根据“对 象姓名”和“联系人手机号”信息分组，使这两项信息 在各组内均相同、在各组间均不同；②再根据“发病 日期”分为亚组，使发病日期间隔在各亚组间均＞ 30d、在各亚组内均≤30d，则各组的亚组数反映了 研究对象的罹患次数。

3. 评价指标：本研究采用再次患病率（%）＝再 发病例数÷研究对象总数×100%，用以说明＜4岁 首次罹患者在其年满4周岁前的再次罹患手足口病 概率，反映再次罹患现象发生的频率；手足口病再次 发病比（%）＝（∑再发病例非首次罹患的累计罹患 次数）÷（单发病例数+∑再发病例的累计罹患次 数）×100%，用以说明＜4岁儿童在疫情中再次罹患 手足口病所占的比重，反映控制再次罹患发病后疫 情可能下降的幅度。

为降低可能因多次就诊而被同一和/或不同医 疗机构多次报告，导致卡片重复报告现象及对实际 疫情的高估，本研究按“传染病信息报告工作管理规 范（2006年版）” ^[22]要求对报告数据进行审核、订正、 补报、查重删除等；考虑到手足口病发病以＜6岁儿 童为主，本研究以现住地＜6岁儿童的手足口病患 病率（%）＝入组研究对象卡片数÷2008－2013年＜ 6岁儿童累计人口数×100%，用以反映当地手足口 病疫情流行强度（发病专率）。

4. 统计学分析：利用SAS9.0软件进行数据整 理、筛选与统计分析；率/构成比的比较采用χ²检验 （必要时辅以Fisher确切概率法）；趋势检验采用 Cochran-Armitage法；利用logistic逐步回归分析方 法筛选影响因素；偏态数值变量资料采用M及四分 位数间距（25%分位数Q1、75%分位数Q3）描述；检验 水准以P＜0.05为差异有统计学意义。 结 果

1.样本概况：

（1）卡片统计：2008年5月2日至2014年5月1 日福建省法定传染病监测资料中符合手足口病纳入 条件的卡片377971张。其中含“身份证号”信息卡 片占1.27%（4788/377971）、“已删除卡”占7.02% （26528/377971）；发病至卡片终审的时间间隔≤5d 者占96.71%（365517/377971），≤18d者占99.67% （376722/377971）。记录发病年龄＜4岁的卡片占 86.56%（327162/377971）；出生日期在2008年5月2日 与2010年5月1日之间者占34.86%（114033/327162）； 可提取“对象姓名”者占96.43%（109963/114033）； 可提取“联系人手机号”者占81.03%（89108/109963）。 共纳入研究对象卡片89108张，占总卡片的23.58% （89108/377971）。

（2）研究对象统计：共纳入研究对象82949例。 根据发病日期间隔分成单发病例组（80337例）和 再发病例组（2612例），总体再发率为3.15%（2612/ 82949）；在再发病例中，累计罹患2次者2510例 （96.09%，2510/2612），3次98例，4次3例，5次1例； 总体再次发病比为3.17%。再发病例首次罹患时为 22（Q₁＝15，Q₃＝29）月龄、第2次罹患时为34（Q₁＝ 26，Q₃＝40）月龄、第3次罹患时为36（Q₁＝29，Q₃＝ 44）月龄，单发病例为27（Q₁＝20，Q₃＝36）月龄。在 再发病例首次罹患与第2次罹患间，其“性别”信息 不同者占4.13%（108/2612），“出生日期”相同者占 55.51%（1450/2612），间隔＜30d者占71.59%（1870/ 2612），间隔＜180d者占89.93%（2349/2612），间 隔＜360d者占97.40%（2544/2612）；现住址不同者 占6.78%（177/2612）。

2. 手足口病再次罹患的影响因素：研 究对象首次罹患时性别（X₁）、年龄（X₂）、 发病专率（X₃）、诊疗机构类型（X₄）、入托 幼机构（X₅）的分组情况见表 1。可见X₁～ X₅各因素与再发率间的关联性均有统计 学意义。

表 1 可能影响手足口病再次罹患的单因素分析（n＝82949）

表选项

由X₁～X₅两两间的列联系数值可见 （表 2），X₁与X₂间的关联性无统计学意义， 与X₃～X₅间的关联性有统计学意义，但列 联系数值均较小；X₂与X₃～X₅间的关联性 均有统计学意义，与X₃、X₄间列联系数值 较 小，但 与X₅ 间 的 列 联 系 数 值 较 大 （0.38）；X₃与X₄、X₅间的关联性均有统计 学 意 义，与X₄ 间 的 列 联 系 数 值 较 大 （0.26）；X₄与X₅间的关联性有统计学意 义，但列联系数值较小。

表 2 研究因素两两间列联系数值

表选项

发病专率（X₃）依次取值0、1、2、3时， 在妇幼保健机构就诊者（X₄＝1）的比例依 次为14.81%（2983/20139）、22.33%（4503/ 20165）、30.78%（7369/23944）和49.33% （9225/18701），该比例总体趋势呈随X₃ 取 值 的 增 加 而 升 高（Z＝76.36，P＜ 0.001）；在非妇幼保健机构就诊者（X₄＝ 0）和妇幼保健机构就诊疗者（X₄＝1）再发 率总体均呈随X₃取值的增加而升高趋势 （分别Z＝10.39，P＜0.001；Z＝3.74，P＜ 0.001）。X₄不同取值，X₃均对再发率的变 化产生显著影响，但其效应（RR值、总体 趋势性等）因X₄的水平不同而存在差异， 表明X₄与X₃间可能存在交互效应（表 3）。

表 3 福建省82949例手足口病患儿按诊疗机构类型分层的发病专率与再发率间关系分析

表选项

将X₂、X₃分别以其赋值为0组为对照分类变量， 并用哑变量X_{2_1}、X_{2_2}和X_{3_1}、X_{3_2}、X_{3_3}表示；因若引入 诊疗机构类型（X₄）与发病专率（X₃）相乘效应的交互 作用项，则交互效应显著，但发病专率（X₃）的主效应 不显著，且该交互作用项的流行病学意义不够明确， 故以X₁、X_{2_1}、X_{2_2}、X_{3_1}、X_{3_2}、X_{3_3}、X₄、X₅为自变量，是 否再次罹患Y为应变量，采用logistic逐步回归分析 方法筛选影响因素，则依次纳入了X_{2_2}、X₄、X_{2_1}、X₁、 X_{3_2}、X_{3_3}、X_{3_1}变量，无剔除变量，最后选中因素的参 数估计、Wald检验和OR估计值结果见表 4。

表 4 选中因素的参数估计、Wald检验和OR估计值

表选项

最终得到的logistic回归方程：ln [p/(1－p)]＝ -2.8142+0.1461X₁+0.5026X_{2_1}+0.7399X_{2_2}+ 0.2505X_{3_1}+0.3704X_{3_2}+0.3818X_{3_3} +0.2465X₄，该 模型对训练样本预测的正确率为63.9%、错误率为29.1%，模型的拟合优度尚可。故可认为性别、年龄、 发病专率、诊疗机构类型是影响其再次罹患的因素。

3. 手足口病再次罹患的发病日期间隔：再发病 例的首次与第2次罹患的发病日期间隔，首次罹患年 龄为0岁者≤360d占53.02%（202/381）、≤540d占 71.65%（273/381），首次罹患年龄为1岁者≤360d占 63.82%（785/1230）、≤540 d占81.22%（999/1230）， 首次罹患年龄为2岁者≤360d占85.64%（674/787）。

4. 再次罹患手足口病的临床及病原学特征：重 症病例所占构成比，在再发病例第2次罹患中为 3.05‰（8/2612），与再发病例首次罹患（7.98‰，21/ 2612）的差异有统计学意义（χ²＝5.86，P＝0.016），与 单发病例（10.60‰，861/80337）的差异也有统计学 意义（χ²＝14.30，P＜0.001），但再发病例首次罹患与 单发病例间的差异无统计学意义（χ²＝1.72，P＝ 0.19）；再发病例中未出现死亡病例，而单发病例中 死亡35例（病死率为0.44‰），但两者差异无统计学 意义（Fisher确切概率法，P＝0.63）；实验室确诊病例 中分离出其他肠道病毒（EV）所占比例，再发病例第 2次罹患为30.00%（18/60），与再发病例首次罹患 （13.70%，10/73）和单发病例（18.90%，617/3284）间 的差异均有统计学意义（χ²值分别为5.27和4.82，P 值分别为0.022和0.028），再发病例首次罹患与单发 病例间的差异无统计学意义（χ²＝1.22，P＝0.27）； EV71型和柯萨奇病毒A16型（Cox A16）毒株的比例 在三者间的差异均无统计学意义（表 5）。

表 5 手足口病不同类型研究对象的临床及病原学特征

表选项

上述结果表明①手足口病在＜4岁幼儿中存在 再次罹患现象，总体再发率为3.15%、再发比为 3.17%；再发病例主要为累计罹患2次者（96.09%）， 累计罹患次数可达5次。这与既往的报道不同^{[23, 24, 25]}， 可能与研究设计和资料涵盖范围差异有关。 ②引起幼儿再次罹患的病原主要是EV71型病 毒（33/60），与福建省此期间流行的优势病毒株 的关系密切。③再次罹患后可进展为重症病 例（8/2612），但可能性较低，这与再次罹患时 发病年龄相对较大有关，也可能与机体免疫状 况相关^[10]。④可重复感染EV71型病毒株（3/ 6）。⑤半数以上的再次罹患现象发生在首次 罹患后的1年内，可能与幼儿某些发病危险因 素（如家庭条件、卫生条件和卫生习惯等^{[26, 27, 28, 29, 30]}） 在其发病前后的短时间内并未发生根本改 变。⑥是否再次罹患与再次接触病原体的机 会关系密切。首次罹患时性别、年龄、发病专 率、诊疗机构类型、入托幼机构情况均与再发 率存在统计学关联，但部分因素间存在共线性 和交互作用。由logistic回归分析结果可见，首 次罹患时年龄≤2岁者，其再次罹患风险分别 是3岁者的4.39（95%CI：3.80～5.07）倍和2.73 （95%CI：2.35～3.18）倍，可能与研究对象免疫 状况及其年龄有关；发病专率≥4%、3%～4% 和2%～3%者，其再次罹患风险分别是发病专率＜2%者的2.15（95%CI：1.88～2.45）倍、2.10（95% CI：1.85～2.38）倍和1.65（95%CI：1.44～1.89）倍，可 能与当地疫情流行强度和外环境中存在病原体的量 及再次接触病原体的机会有关；在妇幼保健机构就 诊者再次罹患风险是在非妇幼保健机构就诊者的 1.64（95%CI：1.51～1.78）倍，有研究显示手足口病相 关肠道病毒阳性检出率儿童高于成人^{[31, 32]}，且感染 后排毒时间长^[3]，可见相对于非妇幼保健机构，妇幼 保健机构的诊疗环境中病原体的存量可能更大，提 示院内交叉感染可能是导致疫情持续蔓延的重要原 因；男性再次罹患风险是女性的1.34（95%CI： 1.23～1.46）倍，这可能与性别间生活习性、卫生习 惯等存在的差异有关。本研究未将入托幼机构情 况纳入logistic回归模型，主要因其与年龄间存在较 强关联。

本研究存在偏倚。如总体低估了实际疫情中的 再次罹患现象。因手足口病罹患年龄越小病情越易 凶险^{[2, 3, 9, 10, 14, 15, 16, 17, 33]}，＞90%的重症、死亡病例为＜4岁 患儿^{[15, 16, 17, 19, 21]}，≥4岁研究对象的罹患史未纳入本文 分析。本研究依据发病日期间隔＞30d判定罹患次 数，而该病存在30d内多次罹患可能^{[3, 13]}。研究中以 提取“对象姓名”+“联系人手机号”信息建立卡片与 研究对象间关联，并据此判定研究对象总例数，而两 者在其罹患史中并非能提取到或并非相同，可能导 致对总例数的高估和降低再发病例的筛出率。监测 信息的报告质量，包括手足口病的误（漏）诊率、卡片 信息的填写率、填写准确率以及卡片的漏报率、未经 审核即被删除等情况亦增加了低估偏倚。信息提取 过程中，因就诊医疗机构类型等信息可能具有非唯 一性，也可能导致错分偏倚。

（本研究得到福建省各级医疗卫生机构及中国疾病预防控制中 心大力支持，谨致谢意）