A portable biochemical analyzer control system based on microfluidic technology
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摘要: 针对大中型医院使用的全自动生化分析仪体积庞大、操作复杂、造价昂贵以及难以在基层医疗机构及偏远地区普及使用的问题，提出一种易携带、操作简单、低成本的全自动生化分析仪设计方案。系统以朗伯–比尔定律为理论基础，对血液样本中的物质浓度进行定量分析，基于设备离心力和芯片毛细力将血液样本预处理、输送、混合以及反应等过程一体化，以ARM、DSP和FPGA多处理器结构实现人机交互、电机运动控制、恒温控制等功能。基于离心微流控技术的多处理控制系统提高了生化分析仪的可靠性和运算效率，实现了生化分析仪的便携式功能。经过性能检测，系统吸光度重复性和稳定性、温度准确度和波动度满足国家标准，为体外即时检验提供了一种便携式的解决方案。Abstract: Considering the large volume, complicated operation and high cost of automatic biochemical analyzers used in large and medium-sized hospitals, and that it is difficult to be widely used in primary medical institutions and remote areas, this paper presents a design scheme of automatic biochemical analyzers, which is easy to carry, simple to operate and low-cost. Based on Lambert-Beer's law, the system quantitatively analyzes the concentration of substances in blood samples, and integrates the processes of pretreatment, transportation, mixing, and reaction of blood samples based on the centrifugal force of the device and the capillary force of the chip, achieving human-computer interaction, motor motion control, constant temperature control and other functions with ARM, DSP, FPGA multi-processor structure. The multiprocessing control system based on centrifugal microfluidic technology improves the reliability and computing efficiency of the biochemical analyzer, realizing portable function of the biochemical analyzer. After performance testing, the system absorbance repeatability, stability, temperature accuracy and fluctuation meet national standards, providing a portable solution for in vitro point-of-care testing.
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生化分析仪主要通过分析人体血液中白蛋白、葡糖糖、血红蛋白等物质浓度来描述人体肝功、肾功和血脂等生化指标，是临床生化分析中经常使用的检验仪器之一[1]。传统的自动化生化分析仪体积庞大、操作复杂、造价昂贵、维护成本高，大多用于大中型医院，无法普及到基层医疗机构以及偏远地区。为满足社区、学校、村庄等基层组织的生化检测需求，提出一种基于微流控技术的多处理控制系统，在微流控芯片上完成血液分离、输送、反应等过程，很好地解决了传统生化分析仪造价高、体积大的问题。微流控技术是一门驱动微纳米液体在微纳米通道内精确流动、反应的科学技术。微流控芯片也称作芯片实验室，在此芯片完成化学和生物分析，是用于实现微流控技术的技术平台和设备之一[2-6]。世界上第一台商品化生化分析仪是美国泰尔康公司1957年在纽约州塔里敦制造的单通道分析仪，一次只能测试一个项目[7]。美国美艾利尔公司推出Afinion AS100微型生化分析仪，该仪器可以完成多项指标测试，但是由于检测盒体积过大，一次只能完成单一指标检测[8-9]。美国爱贝斯公司基于离心微流控技术推出Piccolo Xpress生化分析仪，体积小，检测结果准确，只需要在微流控芯片上加入3~4滴血液就可在12 min内同时完成14项生化指标的检测[10]。生化分析仪使用微流控技术，能够精简生化检测流程，显著减少检测样本量，压缩设备体积。目前国内基于微流控技术设计的全自动化生化分析仪都是在美国爱贝斯的Piccolo产品基础上创新设计而来，如微纳芯的Pointcare、斯玛特的SMT-120VP等[11]。
本文在Piccolo芯片检测系统的基础上，对微流控芯片结构进行改进，提出基于ARM、DSP和FPGA的多处理器便携式生化分析仪控制系统，实现人机交互、运动控制、温度调节、数据采集和处理等功能。此微流控芯片中预装有蒸馏水稀释液，所以只需要在检测前通过移液枪添加100 µL的血液样本，且不需要对样本做任何处理即可同时完成17种生化指标的检测。本文设计了直流无刷电机驱动电路、加热和散热驱动电路、温度采集电路和盘片定位电路等，基于比例积分微分（PID）控制完成控制系统程序设计，实现温度控制、电机转速控制和盘片定位等功能。最后，对基于离心微流控芯片的便携式生化分析仪做了系统性能验证实验。结果证明，基于此系统的生化分析仪满足临床检测要求，很好地解决了传统生化分析仪体积大、成本高、操作复杂、不能在基层普及应用的问题，在即时检验（point-of-care testing，POCT）领域具有广阔的应用前景[12-13]。
1. 系统整体结构及工作原理
1.1 系统整体结构
如图1所示，生化分析仪主要由检测单元、控制单元、管理单元3部分组成。用户通过液晶显示屏查看生化分析仪的工作状态、样本检测的结果，通过按键发送检测命令给到下位机，下位机执行相关命令，检测单元各个模块开始工作，最终将采集到的信息经过算法处理后返回至上位机界面，ARM上预留有RS232接口可同步数据到PC端数据管理软件。
图 1 系统整体结构
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1.2 系统工作原理
基于离心微流控芯片的生化分析系统根据郎伯–比尔定律和物质在紫外、可见光区域产生的特征吸收光谱对物质浓度进行定量分析，朗伯–比尔定律数学表达式为[14]
$$ A = \lg \frac{{I_0}}{I} = \varepsilon bc $$ 式中：
$ A $ 为吸光度，$I_0$ 为入射光强，$ I $ 为透射光强，$ \varepsilon $ 为摩尔吸光系数，$ b $ 为光程，$ c $ 为吸光物质的浓度。系统控制直流无刷电机的加速、减速和正反转为微流控芯片提供离心驱动力，以此来实现芯片中测试样品的离心和混合。氙灯提供一束白光摄入微流控芯片的反应孔，经过分光、滤光后，硅光电池组成的光检测器检测到9个波段的光信号，对信号处理后，依据朗伯–比尔定律，参照标准曲线，得到被测样本中关注物质的浓度。
微流控芯片结构以及血液样本在芯上的分离、定量、流动和反应过程如图2所示。检测开始前，在槽2中预装有生化专用稀释液，所以只需通过移液枪向槽1中添加大约90 µL的血液样本。检测开始后，直流无刷电机以5000 r/min的速度带动盘片逆时针旋转2 min，稀释液受离心力作用从稀释液槽进入槽3。血液样本进入槽4，并在离心力的作用下完成血浆和血细胞分离。之后电机转速由5000 r/min迅速降到1000 r/min再慢慢升至4000 r/min，经过12次该过程，血浆和稀释液在槽5完全混合。液体混合充分后，电机停止转动。然后再以3000 r/min顺时针转动40 s，经虹吸反应和离心作用，混合液体经微流道进入槽6。此时，电机从顺时针方向旋转变为以1000 r/min的速度逆时针旋转，持续1 min。通过电机正反转使混合的液体在反应比色孔中同冻干试剂充分反应。
图 2 微流控芯片下载:
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2. 系统硬件设计
2.1 电机控制
电机控制系统硬件电路为以下2个任务提供硬件基础：一是为微流控芯片提供离心力，促使血液样本完成离心分离后与冻干试剂小球充分稳定反应；二是控制芯片转动，通过比较器对比脉冲信号宽度实现对芯片的定位。
2.1.1 电机驱动电路
如图3所示，直流无刷电机的正反转、匀速转动以及加减速通过专用的电机控制芯片来控制，为微流控芯片提供充足的离心驱动力，以此完成血液样本的生化检测反应。直流无刷电机由3个单桥臂电路组成，每个桥臂使用IR公司的IR2101 MOSFET驱动器来驱动，该驱动器是一个双通道、栅极驱动、高压高速率驱动器，最高可提供20 V的栅极驱动电压，依靠VCC端的自举电容，可实行上桥臂的电压驱动。
图 3 电机驱动电路下载:
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2.1.2 盘片定位电路
盘片定位电路用于提供盘片检测时精确的定位信号，该系统以发光二极管为光源，硅光电池为光电检测器，系统为发光二极管提供5 V电压。光信号经硅光电池转换为电信号后进入运算放大器LT113，放大电路如图4所示。调理后的信号进入比较器电路，当放大后电压信号大于目标电压信号，输出高电平，氙灯曝光，完成一次探测。
图 4 定位信号放大电路下载:
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2.2 温度控制
温度控制系统用于控制检测仓内的温度，温度控制在37 ℃±0.1 ℃，以此保证芯片中的待测样本和冻干试剂小球充分、稳定的反应。温度控制系统由温度检测机构和执行机构组成，执行机构由2片聚酰亚胺柔性加热膜和1个散热风扇构成，温度检测机构包含3个温度传感器，1个PT100用来检测仓内温度，2个负温度系数（negative temperature coefficient，NFC）热敏电阻用来接触检测2片加热膜温度。
2.2.1 加热膜驱动电路
2个电压控制型器件来驱动聚酰亚胺加热膜加热，电源电压为28 V，电流2 A左右，功耗约为56 W。该驱动电路具有输入阻抗高、驱动功率小、开关速度快的特点，可以很好地响应加热指令。
2.2.2 模数转换电路
如图5所示，温度采集电路采用TI公司的ADS1248模数转换器，该转换器具有三线传感器接口，分辨率为24位，支持串行外设接口（serial peripheral interface，SPI）串行数据通信接口，采样速率为2 kS/s，同时支持通用模拟输入通道，针对温控系统包含1正温度系数（positive temperature coefficient，PTC）、2个NTC传感器，该方案集成度高，使用外部元件最少，24位的分辨率可以提高采样精度，从而保证温度控制在37 ℃±0.1 ℃。
图 5 ADS1248模数转换电路下载:
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2.2.3 散热驱动电路
生化分析仪仓内温度在各模块开始工作后不断上升，采用风扇驱动检测仓内热力向外流动，以保持温度控制在标准要求范围内。风扇采用12 V供电，额定电流0.08 A，转速为5600 r/min，最大风量0.7 m3/min，最大压力80 Pa，工作寿命长达65000 h，能够满足生化分析仪稳定散热需求。
2.2.4 温度控制输出波形
根据最初设定的目标温度和PT100实际测得的仓内温度进行比较，将两者的温度差作为比例积分微分(proportional integral derivative，PID)算法的反馈量，计算出调整量，控制脉冲宽度调制（pulse width modulation，PWM）波的占空比，从而控制聚酰亚胺柔性加热膜和风扇工作。使用Kingst逻辑分析仪抓取PT100检测到的温度数据，经ADS1248模数转换器转换后的SPI输出信号如图6所示，模数转换电路稳定工作。
图 6 ADS1248温度SPI信号输出下载:
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3. 系统软件设计
3.1 系统检测流程
系统检测流程如图7所示，程序启动后，系统首先进行初始化，包括下位机初始化、电机初始化、光学模块初始化、温控模块初始化等，系统对生化分析仪的光学及电学模块进行自检，自检通过则LED绿灯亮，自检故障则会在显示屏上提示故障原因及错误代码，此时LED红灯亮。仪器上电，各模块初始化，设备自检OK，正常启动，用户通过显示屏点击检测按钮进入检测流程，扫描二维码录入测试信息，放入微流控芯片，添加样本，确认测试信息后自动进入检测程序，待仓内温度达到37 ℃±0.1 ℃开始检测。直流无刷电机转动驱动盘片转动，完成样本离心、定量、样本和稀释液混合等工作，下位机与上位机之间通过SPI接口交互数据，数据经过处理后生成检测报告，在显示屏上显示，并自动打印测试报告。
图 7 系统检测流程下载:
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3.2 电机控制
电机控制程序主要有2个功能：一是为离心式微流控芯片提供离心力，促使血液样本完成离心分离后与冻干试剂小球充分稳定反应；二是控制芯片转动，通过比较器对比接收到的脉冲信号实现芯片定位。
离心控制程序中，直流无刷电机首先以5000 r/min逆时针旋转2 min，完成血液分离、稀释液和血浆定量，然后迅速降至1000 r/min，确保离心力大于微流通道的毛细力并提供充分的切向力。然后升至4000 r/min，循环12次，使稀释液和血浆充分混合；接着以3000 r/min顺时针旋转40 s，此时稀释液和血浆的混合液通过微流道进入反应孔；最后以1000 r/min逆时针旋转1 min，使混合液和冻干试剂小球充分稳定反应。
定位程序中，如图8所示，微流控芯片上每2个比色孔之间有1个45°的楔形全反射棱镜，反射棱镜有2种截面宽度，零点定位对应的是其中最宽的反射棱镜。直流无刷电机带动微流控芯片不断旋转，光敏二极管依次读取红外发光二极管经45°棱镜反射的光脉冲信号，当发光二极管的光脉冲信号宽度比芯片零点脉冲信号宽度的限值A大时（对应芯片上最宽的反射棱镜），系统计数器清零，完成零点定位；当光脉冲信号宽度大于定位脉冲信号宽度B时（对应芯片上截面宽度较窄的反射棱镜，其中A>B），氙灯曝光，9路硅光电池探测到光信号，根据吸光度得到目标物质浓度并保存数据，计数器加1。然后芯片继续转动，重复以上步骤，直到计数器值大于检测项目数C时，跳出循环，结束检测线程，检测结束，芯片定位流程如图9所示。
图 8 芯片定位示意下载:
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图 9 芯片定位流程下载:
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3.3 温度控制
全自动生化分析仪对检测舱内温度要求严格，温度控制系统用来控制检测舱内温度，温度控制在37 ℃±0.1 ℃。由于温度的升降具有滞后性，温度控制程序需要对PT100检测到的温度值做一定转换后，通过与设定的目标温度做比较，来控制聚酰亚胺加热膜加热或者控制风扇散热。本系统采用PID闭环控制算法，选择合适的比例参数来控制仓内温度保持恒定，PID控制算法的计算表达式为
$$ u = K{\rm{_P}}{e_n} + K{\rm{_I}}\sum\limits_{j = 0}^k {{e_j}} + K_{{\text{D}}}({e_n} - {e_{n - 1}}),\;{{0 < }}k{{ < 10}} $$ 式中：
$ u $ 为PID转换后的偏差值，$K_{\rm{P}}$ 为比例系数，$K_{\rm{I}}$ 为积分系数，$K_{\rm{D}}$ 为微分系数，$ {e_n} $ 为当次测量值与目标值的差值。测量温度与目标温度产生偏差时，系统立即进行调节，比例系数
越大，温度调节速度越快，但是系数过大会造成系统不稳定。积分系数过大同样会引起系统产生震荡，造成系统不稳定；过小会使得系统灵敏度低，温度调节缓慢，选择一个合适的积分系数可以消除系统的稳态误差，提高系统调节精度。合适的微分系数可以减小被调参数与目标值之差，缩短响应时间，使得系统在随动调节中更加稳定。根据PID控制算法的特点，在检测仓内温度与目标值之差的绝对值大于1.5 ℃时使用比例微分控制，获得较快的响应速度；在检测仓内温度与目标值之差的绝对值小于1.5 ℃时加入积分控制，消除稳态误差，提高系统精度，温度PID控制流程如图10所示。
图 10 温度PID控制流程下载:
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3.4 通信控制
通信控制程序主要完成ARM管理单元和DSP、PFGA控制单元间的数据传输、命令下发接收等功能，FPGA与ARM之间采用SPI通信，DSP与ARM之间采用UART串行接口。为了提高ARM管理单元和DSP控制单元间的通信质量，减少数据帧的丢失，本系统采用基于三次握手等待协议的UART同步通信方案。传输层的数据传输基于处理器物理层的UART串口，ARM处理器的RXD、TXD端分别和DSP处理器的RF3(U1TX)、RF2（U1RX）端连接，用于数据传输的连接、流量控制，在2个处理器中分别连接2个I/O口用作3次握手协议的信号应答，3次握手等待协议原理如图11所示。
图 11 3次握手等待协议下载:
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4. 整机性能评价
4.1 吸光度稳定性
吸光度稳定性反应系统在对应波长下吸光度变化情况，直接影响全自动化生化分析仪检测结果的准确度，需要对该指标进行测试。
中国医药行业标准YY/T 0654—2017对该指标测试方法做了规定：选取检测波长分比为340 nm和630 nm进行吸光度稳定性测试，以去离子水作为空白试剂，吸光度为0.5的橙黄G作为340 nm的测定溶液，吸光度为0.5的硫酸铜标准液作为630 nm的测定溶液，计算2种溶液吸光度的差值[15]。本测试以吸光度为0.0732的去离子水为空白试剂，表1中数据为在340 nm和630 nm的相对去离子水吸光度。
表 1 吸光度稳定性测试结果序号 吸光度 A 序号 吸光度 A 340 nm 630 nm 340 nm 630 nm 1 0.5557 0.3271 11 0.5550 0.3271 2 0.5555 0.3268 12 0.5554 0.3269 3 0.5554 0.3265 13 0.5551 0.3275 4 0.5555 0.3269 14 0.5553 0.3271 5 0.5549 0.3274 15 0.5553 0.3274 6 0.5552 0.3269 16 0.5548 0.3276 7 0.5555 0.3271 17 0.5555 0.3278 8 0.5555 0.3275 18 0.5554 0.3278 9 0.5553 0.3269 19 0.5551 0.3278 10 0.5555 0.3274 20 0.5553 0.3277 国标中规定吸光度变化不大于0.01，根据表1中测得数据计算出340 nm处吸光度变化为0.0009，630 nm处吸光度变化0.0013，说明电机运行稳定、定位准确，吸光度检测准确，系统整体运行正常。
4.2 吸光度重复性
吸光度重复性是通过计算变异系数来反应系统在340 nm波长处，固定的测试溶液下吸光度的变化情况。
中国医药行业标准YY/T 0654—2017对该指标测试方法做了规定：以去离子水为空白试剂，吸光度为1.0的橙黄G标准溶液作为340 nm波长的测定溶液，测试20次，变异系数计算公式为[15]
$$ {C_{\text{V}}} = \frac{S}{\overline X} \times 100\text% $$ 式中
$$ S = \sqrt {\frac{{\displaystyle\sum\nolimits_{i = 1}^n {(X_i - \overline X )} }}{{n - 1}}} $$ 其中：
$ \overline X $ 为20次测试结果的平均值，$X_i$ 为实测值，$ n $ 为测试的总次数，i为测试序号。本文测试为以吸光度为0.0732的去离子水为空白试剂，340 nm处的吸光度数据如表2所示。
表 2 吸光度重复性测试结果序号 吸光度 A 1~5 1.1778 1.1778 1.1775 1.1775 1.1771 6~10 1.1774 1.1762 1.1764 1.1764 1.1760 11~15 1.1761 1.1757 1.1754 1.1752 1.1758 16~20 1.1760 1.1758 1.1757 1.1745 1.1746 国标中规定变异系数应小于1.5%，根据表2中数据计算出标准差为9.94445×10−4，平均值为1.176245，变异系数为0.085%。说明氙灯曝光稳定，数据采集准确，电机控制平稳，反应温度准确稳定，系统整体稳定性好。
4.3 温度准确度与波动度
温度准确度与波动度反应温度控制系统的运行状态，是全自动化生化分析仪生化反应正常进行的前提，影响生化检测结果的准确性。
中国医药行业标准YY/T 0654—2017对该指标测试方法做了规定：使用精度不低于0.1 ℃的温度检测仪，将检测探头放置在指定检测位置，在温度稳定后，每隔30 s测定一次，测定时长10 min，计算准确度和稳定度[15]。本文中使用医学专用的温度测温仪，每隔30 s检测一次，持续10 min，测得的温度数据见表3。
表 3 温度准确度与波动度测试结果℃ 序号 温度 1~5 37.09 37.08 37.08 37.09 37.10 6~10 37.07 37.05 37.01 37.02 36.98 11~15 36.99 36.90 37.01 37.06 37.11 16~20 37.16 37.12 37.11 37.06 37.02 本系统设定检测温度值为37 ℃，根据测得结果计算得温度平均值为37.0555 ℃，温度最大值与最小值差为0.26 ℃，温度波动为0.13 ℃（（Tmax−Tmin）/2)，温度准确度为0.0555 ℃（平均值与设定值之差），测试结果满足标准要求的温度值在设定值±3 ℃内，波动度不大于±0.2 ℃，说明整个温度控制系统工作稳定。
5. 结论
本文提出了一种基于微流控技术的便携式生化分析仪控制系统，系统具有以下特点：
1）系统基于离心微流控技术将血液样本预处理、输送、混合和反应等过程一体化，可同时完成17种生化指标的检测，精简了生化反应流程，占用空间小，检测效率高。
2）使用ARM、DSP、FPGA多处理器结构设计生化分析仪控制系统，提高了生化分析仪运算效率，降低了操作复杂度。
3）基于3次握手协议的UART同步通信方式，提高了ARM和DSP之间的通信质量，减少了数据帧丢失。
通过实验可以看到，控制系统对电机、温度的控制稳定，整机性能指标符合国家标准，为全自动化生化分析仪在社区、医院、学校等基层组织和偏远地区的普及提供了便携式的解决方案。后续致力于将硬件系统进一步集成化、小型化，优化软件，使系统性能更加稳定、准确度更高。
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图 1 系统整体结构
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图 2 微流控芯片
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图 3 电机驱动电路
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图 4 定位信号放大电路
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图 5 ADS1248模数转换电路
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图 6 ADS1248温度SPI信号输出
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图 7 系统检测流程
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图 8 芯片定位示意
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图 9 芯片定位流程
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图 10 温度PID控制流程
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图 11 3次握手等待协议
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表 1 吸光度稳定性测试结果
序号 吸光度 A 序号 吸光度 A 340 nm 630 nm 340 nm 630 nm 1 0.5557 0.3271 11 0.5550 0.3271 2 0.5555 0.3268 12 0.5554 0.3269 3 0.5554 0.3265 13 0.5551 0.3275 4 0.5555 0.3269 14 0.5553 0.3271 5 0.5549 0.3274 15 0.5553 0.3274 6 0.5552 0.3269 16 0.5548 0.3276 7 0.5555 0.3271 17 0.5555 0.3278 8 0.5555 0.3275 18 0.5554 0.3278 9 0.5553 0.3269 19 0.5551 0.3278 10 0.5555 0.3274 20 0.5553 0.3277 表 2 吸光度重复性测试结果
序号 吸光度 A 1~5 1.1778 1.1778 1.1775 1.1775 1.1771 6~10 1.1774 1.1762 1.1764 1.1764 1.1760 11~15 1.1761 1.1757 1.1754 1.1752 1.1758 16~20 1.1760 1.1758 1.1757 1.1745 1.1746 表 3 温度准确度与波动度测试结果
℃ 序号 温度 1~5 37.09 37.08 37.08 37.09 37.10 6~10 37.07 37.05 37.01 37.02 36.98 11~15 36.99 36.90 37.01 37.06 37.11 16~20 37.16 37.12 37.11 37.06 37.02 -
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