阿立哌唑（aripiprazole），化学名为7-[4-[4-（2，3-二氯苯基）-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮，为喹啉酮类衍生物，是继第1代、第2代抗精神病药之后，对精神分裂具有革新性药理作用的新一代药物，被称为“第3代抗精神病药”^[1]。其作用机制为部分激动多巴胺受体及5-HT_1A受体，使多巴胺信号稳定在正常限度，同时拮抗5-HT_2A受体，从而达到治疗精神分裂症的作用^[2]。故阿立哌唑对精神分裂症的阳性和阴性症状均有治疗作用^[3]。因其独特的治疗精神病的作用机制，有效避免了锥体外系反应的发生，也减小了嗜睡及体质量增加等一系列不良反应的发生率^[4-5]。因此，阿立哌唑也是唯一获得美国食品药品监督管理局批准上市的多巴胺系统稳定剂^[6]。

药物多晶型是指某一固体状态药物至少存在2种或2种以上的分子排列方式，这些不同的排列方式形成了多种不同状态的晶型^[7]。同一药物的不同晶型往往具有不同的理化性质，如稳定性和溶解度等^[8]。对于水溶性差的药物，其溶出往往成为体内吸收过程的限速过程，从而影响疗效和安全性^[9]。阿立哌唑难溶于水，其晶型和粒度成为影响药物吸收的主要因素，因此阿立哌唑的晶型研究越来越成为其研究热点。

本研究采用冷却析晶法、快速去溶剂法和双溶媒析晶法等制备阿立哌唑的不同晶型，粉末X-射线衍射法、差示扫描量热法、偏光显微镜及傅里叶变换红外光谱法对不同晶型进行表征并进行归属；在前期已考察体内吸收的情况下，采用自动取样溶出仪，测定阿立哌唑5种不同晶型在水、0.1 mol·L^-1盐酸溶液溶出介质中的溶出特性，对阿立哌唑原料及剂型的开发提供数据支持。

1 仪器与试药

PYRIS Diamond差示扫描量热仪（PE公司）；Nicolet Is10傅立叶红外分光光度计（Thermo公司）；OLYMPUS BX41偏光显微镜（OLYMPUS公司）；XRD-6100粉末X-射线衍射仪（岛津公司）；ME235S分析天平（赛多利斯公司）；AT7X全自动溶出仪（SOTAX公司）；LC-30AD超快速液相色谱仪（岛津公司），包括LC-30AD泵，SIL-30AC进样器，SPD-20A紫外检测器，Empower色谱工作站；高纯水（Millipore公司）。

阿立哌唑原料，武汉东康源科技有限公司；阿立哌唑对照品，中国食品药品检定研究院，批号100776-201302，含量99.9%；氯化钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁均为分析纯；乙腈为色谱纯；水为高纯水；其他试剂均为分析纯。

2 方法与结果 2.1 色谱条件

采用Intersil ODS-3 C₁₈色谱柱（150 mm×4.6 mm，5 μm），柱温35 ℃，流动相为乙腈-0.05 mol·L^-1磷酸二氢钠溶液（40：60），流速1.0 mL·min^-1，检测波长220 nm，进样量20 μL。

2.2 多晶型的制备

参考各国专利及文献报道^[10-15]，采用以下方法制备不同晶型。

① 取阿立哌唑原料药约10 g，回流溶于无水乙醇120 mL中，趁热过滤，将热滤液马上移入冰水浴中，搅拌析晶（转速160 r·min^-1），30 s时开始析晶，此时重结晶母液的温度为66 ℃。在冰水浴中继续搅拌30 min后，过滤，洗涤，在75 ℃真空干燥，得α晶型无水阿立哌唑。

② 取阿立哌唑原料药约6 g，加入甲醇300 mL，于65 ℃条件下加热回流至阿立哌唑全部溶解，趁热过滤，将热滤液置50 ℃水浴下快速挥干溶剂，析出结晶。少量甲醇洗涤结晶，抽滤，在60 ℃真空条件下干燥6 h，结晶产物为阿立哌唑晶型Ⅰ。

③ 取阿立哌唑原料药约10 g，加入异丙醇150 mL，于80 ℃条件下加热回流至阿立哌唑全部溶解，稍降温，保温15 min，趁热过滤，将热滤液于室温条件下静置12 h，析出结晶。之后用少量异丙醇洗涤结晶，抽滤，在60 ℃真空条件下干燥6 h，结晶产物为阿立哌唑晶型Ⅲ。

④ 取阿立哌唑原料药约5 g，加入丙酮100 mL，于55 ℃条件下加热回流至阿立哌唑全部溶解，稍降温，保温15 min，趁热过滤，滤液于室温条件下静置12 h，析出结晶。之后用少量溶剂洗涤结晶，抽滤，在60 ℃真空条件下干燥6 h，结晶产物为阿立哌唑晶型Ⅳ。

⑤ 取阿立哌唑原料药约10 g，置250 mL圆底烧瓶中，加异丙醇100 mL，于80℃水浴回流搅拌至阿立哌唑完全溶解，加入80 ℃热水100 mL，在搅拌状态下，经梯度降温方式析出结晶物，用水约10 mL洗结晶，抽滤，收集结晶，减压干燥（45~50 ℃）48 h，结晶产物为阿立哌唑新晶型。

2.3 多晶型表征 2.3.1 粉末X-射线衍射法

将不同重结晶样品研碎，制片，Cu K_α辐射石墨单色器，管压40 kV，管流40 mA，连续扫描方式，2θ扫描范围10~80°，步长0.02，扫描速度2 deg·min^-1。阿立哌唑5种晶型的粉末X-射线衍射图谱见图 1。

由图 1可知，阿立哌唑不同溶剂重结晶产物的粉末X-射线衍射图谱有一定的差异，衍射峰的2θ值及峰面积均不同，因此不同的重结晶产物应为不同晶型。具体的数据如表 1所示。

2.3.2 差示扫描量热法

测试前先以标准品铟（纯度99.999%，熔点156.60 ℃）进行DSC仪校正。精密称取上述阿立哌唑晶体粉末5.0 mg，将样品粉末均匀铺于铝坩埚中，加盖，压制成薄片状。用空坩埚同法制成空白样品。在100~150 ℃范围内，充氮保护条件下，按2 ℃·min^-1的升温速率进行扫描，不同晶型的DSC图谱如图 2所示，熔融峰峰值温度如表 1所示。

由图 2可知，阿立哌唑原料药在不同溶剂中重结晶产物熔融峰的峰值基本集中在134~135 ℃和139~140 ℃ 2个范围内。其中，晶型Ⅰ为甲醇溶剂重结晶产物，在113 ℃有1个较大的吸热峰（图 2-B），原因可能是阿立哌唑用甲醇作溶剂重结晶时形成的甲醇溶剂化物所产生的溶剂化峰。

2.3.3 偏光显微镜法

取少量不同晶型的阿立哌唑置烧杯中，加入水5~10 mL，充分搅拌，使不同晶型的阿立哌唑均匀分散。用胶头滴管取1滴置载玻片上，盖上盖玻片，置显微镜下观察不同晶型的外观形状，如图 3所示。

由图 3可见，阿立哌唑的晶型主要存在菱形、长方形和针状3种形态。晶型α与和晶型Ⅰ主要呈菱形与长方形，晶型Ⅲ主要呈针状，晶型Ⅳ均为菱形，而新晶型表现为特殊的菱形。

2.3.4 傅里叶变换红外光谱

取KBr约200 mg于玛瑙研钵中研磨至粉末，压空白片，扫描空白片；取不同晶型的阿立哌唑约1~2 mg，研细，加入到研磨好的KBr中，研匀，压片，采用Nicolet IS10型傅里叶变换红外光谱仪扫描测定。结果显示5种不同溶剂重结晶产物的红外光谱图与对照品的红外光谱图没有明显差异。

2.3.5 不同晶型与专利对比及归属

关于阿立哌唑不同晶型的研究有部分专利报道^[10-15]，所提供的用来表征晶型的数据以粉末X-射线衍射图谱和差示扫描量热曲线为主，部分专利提供了傅里叶变换红外光谱图。将各晶型粉末X-射线衍射图谱、差示扫描量热曲线及红外光谱图等实验数据与专利数据进行对比分析，并对本研究制备的5种晶型进行归属。对比结果见表 1。

由表 1可知，本研究所制备的晶型分别为晶型α、晶型Ⅰ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ；方法⑤得到的结晶产物在以往文献专利中均未有报道，是一种新晶型。

2.4 不同晶型的溶出行为

取不同晶型样品，粉碎研磨至相同粒度，采用桨法测定其溶出特性。在37 ℃条件下，以水或0.1 mol·L^-1盐酸溶液为溶出介质，转速50 r·min^-1。精密称取不同晶型样品各10 mg，置900 mL的溶出介质中，分别于30、60、90、120、150、180、240、300、360 min取样5 mL（同时补充新鲜介质5 mL），0.45 μm微孔滤膜滤过，取续滤液，按“2.1”项下色谱条件进行测定。将测得的峰面积按外标法计算溶出液中阿立哌唑的浓度，并计算累积溶出量。以时间t为横坐标，累积溶出度为纵坐标，绘制溶出曲线，如图 4所示。

如图 4-A所示，5种晶型在水中溶出度从高到低依次为新晶型、晶型Ⅲ、晶型α、晶型Ⅰ、晶型Ⅳ；新晶型的累积溶出度相对最高，360 min时为36%，晶型Ⅲ、晶型α、晶型Ⅰ的累积溶出度在30%左右，晶型Ⅳ的累积溶出度为24%。不同晶型在水中的溶出度均较低，可能是因为阿立哌唑为脂溶性化合物，在水中溶解度较低。

如图 4-B所示，各晶型的累积溶出度从高到低依次为晶型Ⅰ、晶型α、新晶型、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ。各晶型在120 min内的累积溶出度均呈上升趋势，120 min之后溶解趋于平稳。晶型Ⅰ的累积溶出度最高，360 min时达到72%，可能由于阿立哌唑在甲醇中形成溶剂化物促进了其溶出。除此之外，晶型α与新晶型与的溶出情况良好，360 min累积溶出度均为70%。晶型Ⅲ和晶型Ⅳ的累积溶出度相对比较低，分别为61%和54%。同水中溶出度相比，不同晶型在0.1 mol·L^-1盐酸溶液介质中的溶出度相对较高。

3 结论

本研究制备了阿立哌唑的5种晶型，采用粉末X-射线衍射法、差示扫描量热法及傅里叶变换红外光谱法等对5种晶型进行了表征和归属，其中一种确定为新晶型。溶出度试验结果显示，5种晶型的溶解性差异较大，新晶型在水中和0.1 mol·L^-1盐酸溶液中的累积溶出度不低于晶型α。新晶型有较好的溶解性，具有良好的应用和开发前景。

4 讨论

根据各国专利报道^[10-15]，阿立哌唑存在多晶型现象，不同晶型的粉末X-射线衍射图谱、差示扫描量热曲线以及红外光谱存在一定差异。目前，我国医药工业所用的阿立哌唑均为乙醇重结晶产物，即晶型α。《中国药典》（2015年版）阿立哌唑原料控制的也是晶型α，要求在晶面间距（8.0±0.1）Å、（6.2±0.1）Å、（5.3±0.1）Å、（4.6±0.1）Å、（4.4±0.1）Å与（4.0±0.1）Å处有特征衍射峰，即在（11.0±0.1）˚、（14.4±0.1）˚、（16.7±0.1）˚、（19.5±0.1）˚、（20.4±0.1）˚和（22.2±0.1）˚ 2θ处显特征衍射峰^[16]。

固体药物只有溶出后才能被机体吸收，因而溶出量的多少，可以作为药效的参考指标之一^[17]。药物溶出度的测定在某种程度上可以衡量药物在人体内的吸收情况。溶出度实验能够有效区分同一原料药不同晶型生物利用度的差异，是目前较能反应药物体内外相关性的体外实验^[18]。本研究结果表明，所制备的新晶型在水中和在0.1 mol·L^-1的盐酸溶液中均具有良好的溶解特性，其累积溶出度不低于晶型α。

本研究中方法⑤采用异丙醇-水双溶媒析晶法析出结晶，继而采用适量的水冲洗，抽滤，收集结晶。由于，异丙醇和乙醇均属于低毒溶剂；且异丙醇易溶于水，采用水洗结晶的步骤，可减少结晶样品中异丙醇的残留量，因此新晶型的安全性得到很大的提高。

此外，本研究不仅制备了无水乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、异丙醇-水5种溶剂系统重结晶的产物，还制备了乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂重结晶的产物。采用无水乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、异丙醇-水5种溶剂系统重结晶的产物，基本上都是单一晶型。而采用乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂制备的重结晶的产物均为混晶，即2种或2种以上晶型的混合物。

本研究中不仅考察了5种晶型在水和0.1 mol·L^-1盐酸溶液中的溶出行为，还考察了5种晶型在pH 4.0和pH 6.8的缓冲溶液中的溶出情况。结果显示，阿立哌唑在0.1 mol·L^-1盐酸溶液中有一定的溶出，而在水及pH 4.0和pH 6.8的缓冲溶液中的溶出量均非常小，无明显区别。分析原因：阿立哌唑化学结构中有3个氨基，有弱偏碱性，因此在酸性溶出介质中的溶出度优于中性环境下的溶出度。因此，本文仅列出了5种晶体在2种最常见的溶出介质（0.1 mol·L^-1盐酸溶液和水）中的溶出数据。

综上所述，本研究为阿立哌唑的晶型质量控制提供了科学依据，所制备的新晶型具有较好的溶解性，具备良好的应用和开发前景。