UPLC-DAD快速筛查抗风湿类保健食品及中成药中非法添加的19个化学物质

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赵琪, 钱叶飞, 贾昌平, 张斌. UPLC-DAD快速筛查抗风湿类保健食品及中成药中非法添加的19个化学物质[J]. 药物分析杂志, 2019, 39(12): 2171-2177. DOI: 10.16155/j.0254-1793.2019.12.07.

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ZHAO Qi, QIAN Ye-fei, JIA Chang-ping, ZHANG Bin. Rapid determination of illegally added chemical drugs in anti-rheumatic Chinese traditional patent medicine and health foods by UPLC-DAD[J]. Chinese Journal of Pharmaceutical Analysis, 2019, 39(12): 2171-2177. DOI: 10.16155/j.0254-1793.2019.12.07.

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第一作者

赵琪 Tel:(0512)67079943, E-mail:ladyamy@126.com。

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收稿日期：2019-02-18

Contents Abstract Full text Figures/Tables PDF

UPLC-DAD快速筛查抗风湿类保健食品及中成药中非法添加的19个化学物质

赵琪 , 钱叶飞 , 贾昌平 , 张斌

苏州市药品检验检测研究中心保化室, 苏州 215000

收稿日期：2019-02-18

第一作者：赵琪 Tel:(0512)67079943, E-mail:ladyamy@126.com

摘要：目的：建立快速检测抗风湿类中成药及保健食品中典型的19个非法添加的化学物质的分析方法。方法：采用甲醇超声提取样品中的抗风湿类化学物质，并应用超高效液相色谱-二极管阵列检测器法（UPLC-DAD）测定其含量。色谱条件：采用Luna UPLC C₁₈色谱柱（2.1 mm×100 mm，1.6 μm），以20 mmol·L^-1醋酸铵水溶液（含0.01%三乙胺）-乙腈为流动相进行梯度洗脱，流速为0.3 mL·min^-1，柱温为35℃，检测波长为230 nm，对19个抗风湿类化学物质进行定性、定量检测。结果：19个化学物质在相应的浓度范围内与其对应峰面积呈良好的线性关系，相关系数均大于0.999 9。液体样品平均回收率为98.1%~99.5%，RSD为0.40%~1.1%；固体样品平均回收率为98.3%~100.4%，RSD为1.4%~2.3%。应用该方法对10批次样品进行检测，共有5批检出阳性，其中3批检出醋酸泼尼松、布洛芬、吲哚美辛、吡罗昔康、双氯芬酸钠；2批检出对乙酰氨基酚。并采用超高效液相色谱-质谱联用法进一步确证。结论：本方法操作简便，精密度、稳定性、重复性好，能够达到快速检验抗风湿类中成药及保健食品中非法添加化学成分的目的。

关键词：超高效液相色谱-二极管阵列检测器法抗风湿非法添加快速筛查含量测定保健食品中成药

Rapid determination of illegally added chemical drugs in anti-rheumatic Chinese traditional patent medicine and health foods by UPLC-DAD

ZHAO Qi, QIAN Ye-fei, JIA Chang-ping, ZHANG Bin

Suzhou Institute for Drug Control, Suzhou 215000, China

Abstract: Objective: To develop a method for determination of 19 illegal addition of the typical chemicals in anti-rheumatic traditional Chinese medicine and health foods.Methods: The samples were extracted by ultrasonic machine with methanol and the content were determined by UPLC (DAD). The separation was performed on Luna UPLC C₁₈ column (2.1 mm×100 mm, 1.6 μm) with 20 mmol·L^-1 ammonium acetate solution (containing 0.01% triethylamine) and acefonifrile as the moblie phase by gradient elution at the flow rate of 0.3 mL·min^-1, and column temperature was 35. The detection wavelength was set at 230 nm for qualification and quantification.Results: The calibration curves were linear within the ranges of corresponding concentration. The correlation coefficients were above 0.999 9. The average recoveries of the liquid sample were 98.1%-99.5% with RSDs within 0.4%-1.1%. The average recoveries of the solid sample were 98.3%-100.4% with RSDs within 1.4%-2.3%. 5 batches of positive samples were detected in 10 batches of samples. Prednisone acetate, ibuprofen, indometacin, piroxicam and diclofenac sodium were detected in three batches. Paracetamol was found in two batches. The samples were further confirmed by UPLC-MS/MS.Conclusion: The established method is simple, accurate, stable and reproducible, and can be used for simultaneous determination of 19 illegally added into anti-rheumatic traditional Chinese medicine and health foods.

Keywords: UPLC-DAD anti-rheumatic illegally added rapid determination content determination health foods traditional patent medicine

风湿性和类风湿性关节炎是中老年人的常见慢性病。在所谓天然无副作用的中成药及保健食品中添加化学药物，从而起到治疗风湿性及类风湿性炎症的目的，是近年来不法分子的常用手段。长期大量的服用这些违法添加的化学物质，会严重损伤机体的造血系统、中枢系统及消化系统^[1-3]。

目前抗风湿类中成药和保健食品中常见的非法添加药物涉及糖皮质激素类、非甾体类抗炎药、镇痛药和抗生素4类^[4-5]。对于这四类非法添加化学成分的测定已有多篇报道^[6-10]，近年来使用的较多的是液相色谱-串联四极杆质谱法（HPLC-MS/MS法和UPLC-MS/MS法）^[11-15]，但由于违禁成分通常添加量较大，直接进样容易导致质谱的污染，致使检测结果出现假阳性；其次原国家标准方法中的HPLC法出峰慢、时间长、不利于大批量或应急样品的快速定性、定量。因此需建立一种高效的初筛检测方法。本文使用UPLC对19个具有代表性的抗风湿类化学成分建立初步筛查方法，并考察稳定性、精密度、检测下限、线性关系等，并使用该方法进行多批样品的检测，从而实现抗风湿类非法添加化学药物的快速筛查，为进一步的质谱确证提供有力的保障。

1 仪器与试药 1.1 仪器

KQ-300DA型数控超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）；Synergy system型超纯水仪；TZL-5009型可调速漩涡混匀器；Thermo Scientific Thermo Scientific HERAEUSBIOFUGE PRIMOR型高速离心机；Waters ACQuity UPLC超高效液相色谱仪，配有2998型二极管阵列检测器（Waters公司）。

1.2 试药

实测样品来自苏州市食品药品监督管理局抽检样品。

对照品对乙酰氨基酚（批号100018-201610，含量100.0%）、甲氧苄啶（批号100031-201606，含量100.0%）、吡罗昔康（批号100177-201704，含量99.8%）、萘普生（批号100198-201706，含量99.6%）、氨基比林（批号100503-201302，含量100.0%）、美洛昔康（批号100679-201102，含量100.0%）、保泰松（批号100481-201702，含量99.9%）、奥沙普泰（批号100353-201602，含量100.0%）、布洛芬（批号100179-201707，含量98.8%）、双氯芬酸钠（批号100334-201803，含量100.0%）、吲哚美辛（批号100258-200904，含量99.9%）；地塞米松（批号100129-201506，含量99.7%）、倍他米松（批号100118-201204，含量100.0%）、醋氯芬酸（批号100777-201803，含量99.9%）、尼美舒利（批号100555-201803，含量100.0%）、氢化可的松（批号100152-201707，含量100.0%）、醋酸泼尼松（批号100012-201407，含量99.7%）、醋酸氟轻松（批号100010-201108，含量100.0%）、哈西奈德（批号100146-201504，含量100.0%）均购自中国食品药品检定研究院。

甲醇、乙腈和乙酸均为色谱纯，其他试剂为分析纯；实验用水为超纯水。

2 方法与结果 2.1 色谱条件

色谱柱：Luna UPLC C₁₈柱（2.1 mm×100 mm，1.6 μm）；流动相：乙腈（A）-20 mmol·L^-1醋酸铵水溶液（含0.01%三乙胺）（B）梯度洗脱（见表 1）；检测波长：230 nm；流速：0.3 mL·min^-1；柱温：35 ℃；样品室温度：室温；进样量：1 μL。

表 1 流动相比例 Tab.1 Radio of mobile phase

2.2 溶液的制备 2.2.1 储备溶液

对照品储备液：分别精密称取对乙酰氨基酚等19个对照品约5 mg，置10 mL量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得质量浓度约为0.5 mg·mL^-1的混合对照品储备液。

检测下限溶液：取混合对照品储备液100 μL，置10 mL量瓶中，用甲醇定容至10 mL，即得。

2.2.2 供试品溶液

固体样品：取适量样品研细，精密称取细粉1 g，置50 mL量瓶中，加甲醇至10 mL，超声（300 W，40 kHz）20 min，冷至室温，用甲醇稀释至刻度，摇匀，于14 000 r·min^-1离心5 min，上清液用0.22 μm微孔滤膜过滤，取续滤液供超高效液相色谱仪测定。

液体样品：（a）稀溶液样品，与甲醇等比例混合；（b）浓溶液样品，取样品溶液，加入3~5倍的甲醇溶液适量，超声20 min，摇匀，于14 000 r·min^-1离心5 min，上清液用0.22 μm微孔滤膜过滤，取续滤液供超高效液相色谱仪测定。

2.2.3 空白样品溶液

不加样品，同“2.2.2”项下液体制剂方法制备空白样品溶液。

2.3 色谱图

取“2.2.1”项下对照品溶液各适量，按“2.1”项下试验条件进样测定，进样0.5 μL。记录色谱图（图 1）。

1.对乙酰氨基酚（paracetamol）2.甲氧苄啶（trimethoprim）3.吡罗昔康（piroxicam）4.萘普生（naproxen）5.氨基比林（aminophenazone）6.美洛昔康（meloxicam）7.保泰松（phenylbutazone）8.奥沙普泰（oxaprozin）9.布洛芬（ibuprofen）10.双氯芬酸钠（diclofenac sodium）11.吲哚美辛（indomethacin）12.地塞米松（dexamethasone）13.倍他米松（betamethasone）14.醋氯芬酸钠（aceclofenacsodium）15.尼美舒利（nimesulide）16.氢化可的松（hydrocortisone）17.醋酸泼尼松（prednisone acetate）18.醋酸氟轻松（fluocinonide）19.哈西奈德（halcinonide）图 1 19个化学物质的色谱图 Fig.1 Chromatograms of 19 chemical substances

2.4 线性关系、检测下限及定量下限

依次精密量取“2.2.1”中配制好的混合对照品储备液0.1、0.2、0.4、0.8、1.0、2.0 mL，分别置于25 mL量瓶中，用甲醇定容并摇匀，配置成系列质量浓度对照品混合标准溶液。依照“2.3”项下的色谱条件分别进样1 μL，测定峰面积。以对照品进样量（X，μg）为横坐标，峰面积Y为纵坐标，绘制标准曲线。计算19个化合物的线性回归方程、线性范围、相关系数；以信噪比（S/N）为3:1和10:1为基准，推测各化合物的检测下限（LOD）和定量下限（LOQ）。结果见表 2。

表 2 19个化学成分线性关系及检测下限、定量下限 Tab.2 Linear equations, linear ranges, correlation coefficients (r), LOD and LOQ for 19 components

成分（component）	线性范围（linear range）/（μg·mL^-1）	回归方程（regression equation）	r	LOD/ng	LOQ/ng
对乙酰氨基酚（paracetamol）	2.31~46.24	Y=1.008×10⁴-6.827×10³	0.999 9	0.11	0.35
甲氧苄啶（trimethoprim）	2.30~45.92	Y=1.429×10⁴-1.051×10⁴	0.999 9	0.13	0.43
吡罗昔康（piroxicam）	2.18~43.52	Y=1.302×10⁴-9.579×10³	0.999 9	0.12	0.40
奈普生（naproxen）	2.32~46.32	Y=1.758×10⁴-1.241×10⁴	0.999 9	0.11	0.35
氨基比林（aminophenazone）	2.35~47.04	Y=1.711×10⁴-1.189×10⁴	0.999 9	0.07	0.23
美洛昔康（meloxicam）	2.36~47.20	Y=2.162×10⁴-1.713×10⁴	1.000	0.11	0.37
保泰松（phenylbutazone）	2.19~43.84	Y=1.588×10⁴-1.152×10⁴	1.000	0.10	0.33
奥沙普泰（oxaprozin）	2.31~46.16	Y=8.159×10³-4.944×10³	0.999 9	0.11	0.37
布洛芬（ibuprofen）	2.24~44.88	Y=2.200×10⁴-1.521×10⁴	1.000	0.27	0.90
双氯芬酸钠（diclofenac sodium）	2.20~44.00	Y=1.141×10⁴-7.780×10³	0.999 9	0.11	0.38
吲哚美辛（indometacin）	2.16~43.28	Y=1.594×10⁴-1.101×10⁴	1.000	0.12	0.41
地塞米松（dexamethasone）	2.18~43.52	Y=1.373×10⁴-9.601×10³	0.999 9	0.12	0.40
倍他米松（betamethasone）	2.11~42.16	Y=1.479×10⁴-1.056×10⁴	1.000	0.12	0.41
醋氯芬酸钠（aceclofenacsodium）	2.24~44.80	Y=2.055×10⁵-1.643×10⁴	1.000	0.11	0.37
尼美舒利（nimesulide）	2.18~43.68	Y=1.678×10⁴-8.483×10³	1.000	0.12	0.40
氢化可的松（hydrocortisone）	2.37~47.44	Y=1.365×10⁴-9.574×10³	0.999 9	0.09	0.29
醋酸泼尼松（prednisone acetate）	2.00~40.08	Y=1.257×10⁴-8.805×10³	1.000	0.08	0.27
醋酸氟轻松（fluocinonide）	2.10~42.08	Y=1.259×10⁴-1.002×10³	0.999 9	0.11	0.37
哈西奈德（halcinonide）	1.98~39.68	Y=1.452×10⁴-9.843×10³	0.999 9	0.11	0.37

表 2 19个化学成分线性关系及检测下限、定量下限 Tab.2 Linear equations, linear ranges, correlation coefficients (r), LOD and LOQ for 19 components

2.6 重复性试验

取其中一份阳性样品（未知粉末），精密称取6份，按“2.2.2”项下方法制备供试品溶液，依法测定，记录各物质的色谱峰面积。对乙酰氨基酚峰面积的RSD小于2%。

2.7 方法回收率试验

液体样品：取阴性样品苗方龟蛇酒1 mL，置10 mL量瓶中，共9份。在同一添加水平进行回收率测定，分别加入“2.2.1”中混合标准储备液2 mL，再按“2.2.2”项下方法制备供试品溶液，按“2.3”项下色谱条件进样测定，并计算回收率。结果见表 3。

表 3 液体样品加样回收试验结果（n=3） Tab.3 Recoveries of liquid samples

成分（component）	加入量（added）/mg	测得量（detected）/mg	平均回收率（average recovery）/%	RSD/%
对乙酰氨基酚（paracetamol）	0.115 6	0.113 5	98.2	0.50
甲氧苄啶（trimethoprim）	0.114 8	0.113 5	98.9	0.60
吡罗昔康（piroxicam）	0.108 8	0.107 9	99.2	0.80
萘普生（naproxen）	0.115 8	0.103 6	98.1	0.60
氨基比林（aminophenazone）	0.117 6	0.116 1	98.7	1.1
美洛昔康（meloxicam）	0.118 0	0.117 2	99.3	0.80
保泰松（phenylbutazone）	0.109 6	0.109 1	99.5	0.70
奥沙普泰（oxaprozin）	0.115 4	0.113 7	98.5	0.50
布洛芬（ibuprofen）	0.112 2	0.110 3	98.3	0.40
双氯芬酸钠（diclofenac sodium）	0.110 0	0.108 8	98.9	0.90
吲哚美辛（indometacin）	0.108 2	0.107 2	99.1	0.70
地塞米松（dexamethasone）	0.108 8	0.108 0	99.3	0.80
倍他米松（betamethasone）	0.105 4	0.104 8	99.4	0.70
醋氯芬酸钠（aceclofenacsodium）	0.112 0	0.110 4	98.6	0.90
尼美舒利（nimesulide）	0.109 2	0.108 0	98.9	0.50
氢化可的松（hydrocortisone）	0.118 6	0.116 6	98.3	0.40
醋酸泼尼松（prednisone acetate）	0.100 2	0.098 8	98.6	0.90
醋酸氟轻松（fluocinonide）	0.105 2	0.103 4	98.3	0.80
哈西奈德（halcinonide）	0.099 2	0.097 6	98.4	0.70

表 3 液体样品加样回收试验结果（n=3） Tab.3 Recoveries of liquid samples

固体样品：取阴性样品痛风祛三号约1 g，置50 mL量瓶中，共9份，在同一添加水平进行回收率测定。分别加入“2.2.1”项下混合对照品储备液2 mL，再按“2.2.2”项下方法制备供试品溶液，按“2.3”项下色谱条件进样测定，并计算回收率。结果见表 4。

表 4 固体样品加样回收试验结果（n=3） Tab.4 Recoveries of solid samples

成分（component）	加入量（added）/mg	测得量（detected）/mg	平均回收率（average recovery）/%	RSD/%
对乙酰氨基酚（paracetamol）	0.115 6	0.115 8	100.2	2.1
甲氧苄啶（trimethoprim）	0.114 8	0.113 9	99.2	1.4
吡罗昔康（piroxicam）	0.108 8	0.107 0	98.3	1.7
萘普生（naproxen）	0.115 8	0.116 3	100.4	2.1
氨基比林（aminophenazone）	0.117 6	0.116 1	98.7	2.3
美洛昔康（meloxicam）	0.118 0	0.118 4	100.3	1.9
保泰松（phenylbutazone）	0.109 6	0.108 3	98.8	1.6
奥沙普泰（oxaprozin）	0.115 4	0.113 7	98.5	2.0
布洛芬（ibuprofen）	0.112 2	0.110 9	98.8	1.3
双氯芬酸钠（diclofenac Sodium）	0.110 0	0.108 4	98.5	1.4
吲哚美辛（indometacin）	0.108 2	0.106 3	98.2	2.3
地塞米松（dexamethasone）	0.108 8	0.107 4	98.7	1.8
倍他米松（betamethasone）	0.105 4	0.105 8	100.4	2.0
醋氯芬酸钠（aceclofenacsodium）	0.112 0	0.110 9	99.0	1.9
尼美舒利（nimesulide）	0.109 2	0.107 5	98.4	2.1
氢化可的松（hydrocortisone）	0.118 6	0.117 3	98.9	1.7
醋酸泼尼松（prednisone acetate）	0.100 2	0.099 4	99.2	1.6
醋酸氟轻松（fluocinonide）	0.105 2	0.105 5	100.3	1.9
哈西奈德（halcinonide）	0.099 2	0.098 4	99.2	2.3

表 4 固体样品加样回收试验结果（n=3） Tab.4 Recoveries of solid samples

2.8 样品定性定量测定

按照“2.2”项下方法处理样品，并在“2.1”项下色谱条件进样测定。本实验选择了市售及查获的10种抗风湿类保健食品及中成药进行检测，对实验结果综合保留时间及其光谱图对样品进行筛查。最终发现：5批未检出非法添加成分，2批检出对乙酰氨基酚，3批检出醋酸泼尼松、布洛芬、吲哚美辛、吡罗昔康、双氯芬酸钠共5种成分（供试品信息及结果见表 5，检出结果均已经过UPLC-MS/MS确证）。图 2为样品“未知粉末”，检出对乙酰氨基酚。

表 5 样品信息及测定结果 Tab.5 Determination results of sample

编号（number）	名称（name）	批号（lot No.）	检出成分（detected component）	含量（content）/ （g·kg^-1）
1	棕色丸剂1（brown pills 1）	不详（not quite clear）	醋酸泼尼松（prednisone acetate）	3.2
			布洛芬（ibuprofen）	17.9
			吲哚美辛（indometacin）	1.7
			吡罗昔康（piroxicam）	3.2
			双氯芬酸钠（diclofenac sodium）	7.0
2	棕色丸剂2（brown pills 2）	不详（not quite clear）（not quite clear）	醋酸泼尼松（prednisone acetate）布洛芬（ibuprofen）	2.6 14.2
			吲哚美辛（indometacin）	1.4
			吡罗昔康（piroxicam）	1.8
			双氯芬酸钠（Diclofenac sodium）	5.7
3	棕色丸剂3（brown pills 3）	不详（not quite clear）	醋酸泼尼松（prednisone acetate）	2.6
			布洛芬（ibuprofen）	1.4
			吲哚美辛（indometacin）	1.4
			吡罗昔康（piroxicam）	1.8
			双氯芬酸钠（diclofenac sodium）	5.7
4	未知粉末（unknown powder）	不详（not quite clear）	对乙酰氨基酚（paracetamol）	5.8
5	覃公本草茶（Tan gong herbal Tea）	20160302	对乙酰氨基酚（paracetamol）	6.2
6	苗芳龟蛇酒（Miao fang turtle snake wine）	20160712	未检出（not detected）	-
7	膏药（plaster）	不详（not quite clear）	未检出（not detected）	-
8	艾灸贴（Moxibustion stick）	不详（not quite clear）	未检出（not detected）	-
9	痛风祛三号（gout remove No. 3）	不详（not quite clear）	未检出（not detected）	-
10	三伏贴（The dog days stick）	不详（not quite clear）	未检出（not detected）	-

表 5 样品信息及测定结果 Tab.5 Determination results of sample

图 2 未知粉末色谱图（230 nm） Fig.2 Chromatogram of unknown sample

3 讨论 3.1 色谱条件的优化

流动相的选择方面，试用0.1%甲酸水-甲醇、0.1%甲酸水-乙腈、乙酸铵-乙腈等流动相系统进行等度和梯度洗脱，最终采用了20 mmol·L^-1的乙酸铵-乙腈作为流动相进行梯度洗脱，各组分分离度良好。

本实验分别对19个化学物质进行紫外扫描，对比各自在230 nm及240 nm附近的吸收值，结果表明在230 nm附近有比较大的吸收值，故选择230 nm作为检测波长。

3.2 方法优缺点

本实验所建立的方法适用于抗风湿类中成药中非法添加化学物质的初步筛查，对阳性的结果还需进行进一步的质谱确证。由于质谱仪的灵敏度高，在样品前处理中容易导致交叉污染，故在实际检验工作中需要利用灵敏度较低的紫外检测器做初步判别。本实验建立的UPLC-DAD法可满足保健食品的初筛及定量要求，较质谱法更利于推广。

4 结论

本研究根据实际检测工作的需要以及前期实验的积累，建立了一种快速筛查方法，涉及19个化学物质并具有一定的代表性。优化后的方法大大提高了检测效率，降低了检测下限，提高了灵敏度，减少假阳性的风险；其次，出峰快流速低，节省流动相，更环保。该方法适用于保健食品及中成药中非法添加药物的初步筛查及阳性药物的定量检测，液相检测的阳性结果再经UPLC-MS/MS确证。目前已用于日常检验工作中，尤其在应急检测中缩短检测时间，有力地提升了检验效率。

参考文献

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