2018, Vol. 38 
2. 中国药科大学, 南京 211198
2. China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China
癌症是严重威胁人类生活质量与生命的一类疾病，受到社会各界的广泛关注，药物致癌性评价已成为新药上市前安全性评价的重要环节。致癌物分为遗传毒性致癌物(genotoxic carcinogen，GC)和非遗传毒性致癌物(non-genotoxiccarcinogen，NGC)[1]。后者如佛波酯等，在常规遗传毒性试验中的结果往往是阴性，却可诱导细胞产生特定病变或可遗传的改变，从而导致细胞癌变。然而，当前可以检出NGC的手段十分有限，只有深入挖掘致癌物的作用机制，才能更好地开发相应的检测方法。NGC的致癌过程涉及癌症发展的各个阶段，如，诱发细胞异常增生，造成机体器官及组织潜在而不确定的DNA改变(equivocal DNA modifications)等。NGC致癌机理与GC不同，前者更加复杂多样，具体包括氧化应激[2-3]、炎症反应[4]、肿瘤促癌剂、免疫抑制、受体/非受体介导的内分泌调节、细胞间隙连接通讯抑制及DNA甲基化等。其中氧化应激在NGC致癌过程中扮演着重要的作用，是NGC致癌的重要机制之一。本文就氧化应激与NGC致癌机制的研究进展进行综述，以期为抗氧化剂和抗癌药物的开发，探索较为灵敏的NGC毒性生物标志物和新型检测手段提供借鉴，为药物致癌性评价提供有益参考。
1 非遗传毒性致癌物GC指能与DNA直接反应，引起DNA损伤从而导致癌症的化学物；NGC指不直接作用于DNA，通过诱导宿主体细胞内某些关键性病损和可遗传的改变而导致肿瘤的化学致癌物。研究显示[1, 5]，NGC大概占评价的970个化学致癌物总数的12%，是化学致癌物的重要组成部分，主要包括：①细胞毒性致癌物：可能涉及慢性杀灭细胞导致细胞增殖活跃而发癌，如次氮基三乙酸和氮仿；②固态致癌物：物理状态是关键因素，可能涉及细胞毒性，如石棉和塑料；③激素调控剂：改变内分泌系统平衡及细胞正常分化和生长，如乙烯雌酚、雌二醇和硫脲；④免疫抑制剂：主要对病毒诱导的恶性转化有刺激作用，如嘌呤同型物；⑤助致癌物：这类化合物并非致癌物，但可影响致癌作用的肿瘤转变阶段，如二氧化硫、芘、巴豆醇二酯等；⑥促长剂：可促进已发生癌变的细胞的增殖，对引发剂并无影响，如苯酚、胆汁酸、巴豆醇二酯等；⑦过氧化物酶体增殖剂：过氧化物酶体增殖可促进细胞内氧自由基生长，如安妥明和邻苯二甲酸乙基已酯。
因NGC不与遗传物质直接作用，大多数NGC不能通过如Ames实验、染色体畸变试验、微核试验等传统的以基因突变、染色体损伤、DNA损伤为检测终点的方法检出，目前对NGC进行体外高通量筛选的方法较少。由Sasaki等[6]建立的Bhas 42细胞转化试验方法不仅可以检测遗传毒性致癌性，也可以检测非遗传毒性致癌性；王颖等[7]在此基础上利用96孔板改良为高通量检测方法，进一步提高了检测效率和客观性。
2 自由基的产生与机体的抗氧化系统生物体细胞在遇到各种外因(如环境中有害物质、压力、紫外照射等)或内因(如缺血/再灌注、炎症等)的应激刺激时，可产生大量高活性自由基，如活性氧(reactive oxygen species，ROS)和活性氮(reactive nitrogen species，RNS)等。这些高活性自由基的产生超越了机体的抗氧化能力，从而造成机体氧化-还原反应速率失衡，最终导致氧化应激[8]，体内氧化和抗氧化系统的失衡[8]是氧化应激作用的本质。
自由基是指具有未成对电子的原子、原子团或分子，其基本特性是化学性质活泼、寿命短和具有顺磁性。环境中有害物质、压力、紫外照射等或缺血/再灌注、炎症等各种应激刺激下，机体会处于氧化应激状态，进而产生大量的ROS、RNS等高活性自由基，NGC作用机体时，也会产生ROS、RNS等自由基。自由基主要包括2类，即外电子层含有不成对电子的自由基(free radical)和外电子层不含不成对电子但化学性质活跃的非自由基活性氧(non-radical ROS)。生物体系中自由基主要有：①氧自由基：超氧阴离子(O2-)，过氧化氢(H2O2)，羟基自由基(·OH)，以及一氧化氮自由基(NO·)；②半醌类自由基：苯醌、苯酚类化合物；③其他：碳、氮、硫自由基等。ROS是细胞内的主要自由基，细胞中的ROS主要通过线粒体呼吸链产生。单胺氧化酶、呼吸链复合体Ⅰ和复合体Ⅲ以及细胞质中的烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶和黄嘌呤氧化酶是ROS的主要来源；内质网和过氧化物酶体也会产生ROS；细胞内涉及电子传递的化学反应及某些金属离子所介导的氧化还原反应都可以产生ROS，主要产生过程如图 1所示。
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图 1 ROS的产生过程 Figure 1 The production of ROS |
正常情况下，机体内适度的ROS含量对细胞的氧化还原调节及生物信息传递具有至关重要的作用，然而，当机体处于氧化应激状态时，可造成ROS过度生成，而ROS水平异常在癌症的发生、发展过程中扮演着至关重要的作用[9]。Masako等[10]研究发现，非遗传毒性致癌性物胡椒基丁醚(piperonyl butoxide，PBO)可通过上调代谢和氧化应激相关基因(NAD(P)H脱氢酶、NQO1、UDP-葡萄糖醛酸转移酶、谷胱甘肽过氧化物酶2、多药耐药相关蛋白3等)，诱导ROS过量产生和氧化应激效应，从而导致氧化性DNA损伤以及大鼠肝癌的发生。急性、高浓度的ROS通过氧化应激作用导致蛋白质、脂质甚至DNA结构改变而引起细胞凋亡或者坏死、突变、致癌等；相对中等浓度的ROS会导致细胞暂时性甚至永久性在其分裂周期中停滞于某一时期，从而通过一系列生理反应最终导致细胞产生分化；长期慢性、低水平的ROS可促进细胞有丝分裂过程的发生，从而促进细胞增殖，并且其新生细胞中的基因组不稳定性增加，最终可诱导癌症的发生和发展[11]。
机体的抗氧化防御系统主要包括酶抗氧化系统及非酶抗氧化系统。其中酶抗氧化系统主要包括：超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、过氧化氢酶(catalase，CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GPx)和谷胱甘肽- S-转移酶(glutathione transferase，GST)等；非酶抗氧化系统主要包括：还原型谷胱甘肽(reduced glutathione，GSH)、维生素C(vitmin C、VC)、维生素E(vitmin E、VE)等[8]。SOD可促使超氧阴离子(O2-)转换为过氧化氢(H2O2)，GPx和CAT再将H2O2转化为H2O，有毒的O2-和H2O2最终被转化为无害的水分子。
氧化应激会导致ROS增多，当超出机体的抗氧化能力时，可能会出现炎症、癌症等相关病变[7]。在正常生理情况下，抗氧化系统维持体内ROS水平的动态平衡，在平衡体内ROS和预防癌症的发生、发展的过程中发挥着重要的作用。有研究显示[12]，癌症患者的血浆和红细胞样品中脂质过氧化水平较高，但谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和血浆维生素E值较低；另一研究发现[13]，恶性肿瘤组织中的脂质过氧化作用较强，SOD活性和GSH水平低于良性肿瘤。抗氧化系统是机体对抗外界刺激的第一道屏障，对机体ROS维持在合适的水平，预防活性氧诱导的疾病具有至关重要的作用。
3 氧化应激作用在非遗传毒性致癌作用中的角色NGC致癌机制复杂，氧化应激是其机制之一(图 2)。氧化应激主要通过两方面介导非遗传毒性致癌作用：1)由NGC介导的氧化应激状态可产生过量的ROS，继而促进脂质、蛋白质、DNA氧化损伤。若DNA损伤未能及时修复，细胞或通过调亡途径死亡，或增加基因组的不稳定性(癌症的初始阶段)并诱导癌症的发生；2)某些NGC也可通过氧化应激调控基因的表达来诱发癌症。
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图 2 非遗传毒性致癌物致癌作用机制 Figure 2 Mechanisms of carcinogensis induced by non-genotoxic carcinogens |
氧化应激状态下，过量的ROS会抑制或激活相关的信号通道及信号介导分子，主要包括：Nrf2/Keap1信号通道(Nuclear Factor Erythroid 2-related Factor 2/Keap1 Pathways)[14]、MAP/AP-1信号通道(Mitogen-activated Protein Kinase/AP-1 Pathways)[15]、NF-κB信号通路(NF-kB Pathways)[16]、激酶蛋白mTOR[17]及蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)等，并调节相关基因的表达。其中，Nrf2/Keap1信号通道是细胞内对抗氧化应激的重要信号通道[14]。生理状态下，Keap1与Nrf2偶联，阻止Nrf2进入细胞核，避免引起细胞对应激源的敏感性升高，例如敲除Keap1的基因导致Nrf2信号非常活跃[18]。氧化应激状态下，Nrf2和Keap1解耦联促使Nrf2转移至细胞核，细胞核中的Nrf2和小Maf蛋白形成异源二聚体后，抗氧化反应元件(anti-oxidative response element，ARE)结合并启动Ⅱ相解毒酶和抗氧化蛋白基因的转录，促进抗氧化基因的表达[19]。低水平的Nrf2或Nrf2的活性减少可能会增加ROS的产生及DNA的损伤，从而促进癌症的发生。五氯苯酚(pentachlorophenol，PCP)和PBO是导致啮齿类动物肝癌的NGC。Tasaki等[6]发现PBO(6 000 ppm)和PCP(1 200 ppm)作用于Nrf2-缺陷型和Nrf2正常型小鼠60周，Nrf2-缺陷型小鼠的肝细胞腺瘤发病率高于Nrf2正常型小鼠，且8-羟基脱氧鸟苷(8-hydroxydeoxyguanosine，8-OHdG)水平显著性增加。可见，Nrf2/Keap1信号通道是细胞内对抗氧化应激的重要信号通道，氧化应激促进肿瘤的增殖和进展，ROS诱导基因表达改变是NGC的重要致癌机制。
3.2 NGC通过氧化应激诱导脂质、蛋白质、DNA氧化损伤在NGC致癌的过程中，可导致机体处于氧化应激状态，促进机体产生过量的ROS。过量的ROS攻击脂质、蛋白质、DNA等生物大分子[20]，产生具有诱变致癌作用的丙二醛(malondialdehyde，MDA)、羟基壬烯(4-hydroxynonenal，HNE)、8-OHdG，造成脂质过氧化、蛋白质修饰和DNA氧化损伤；这些作用间接导致编码蛋白和非编码RNA的氧化损伤，从而造成蛋白质的合成错误及基因的异常表达，并导致癌症的发生。Tasaki等[6]研究发现，经PCP或者PBO处理的小鼠其肝组织中的8-OHdG水平显著性增加。DNA碱基形成多种多样的修饰，诱发基因突变，从而诱发癌症的发生。8-OHdG是DNA碱基修饰的产物，鸟嘌呤被胸腺嘧啶所取代，发生基因突变，导致DNA复制过程中发生G-C→T-A的碱基错误配对而形成[21-22](图 3)。在多种癌症患者体内均检测到8-OHdG表达升高，例如，肺癌和肝癌患者体内的8-OHdG水平可显著性升高[23-24]。达玛树脂(Dammar resin)是食品工业的稳定剂和增稠剂，2%的达玛树脂可诱导大鼠非遗传毒性肝癌，研究提示[25]小鼠连续12周饲喂2%的达玛树脂，并未发现肝癌变，但细胞增殖指数、8-OHdG的水平、Bax、Bcl-2、p53、cyp1a2、cyp2e1、gpx1和gstm2的基因的表达均与对照组相比显著增加，提示达玛树脂是通过增加P450酶的活性、促进氧化应激水平、改变基因表达，并促进细胞增殖致癌。滴滴涕(dichlorodiphenyltrichloroethane，DDT)是一种导致非遗传毒性肝癌的化合物。Harada等[26]研究发现，DDT中、高剂量组大鼠肝细胞的LPO和8-OHdG均显著性增加，提示大鼠肝细胞处于氧化应激状态，并伴随着DNA的氧化损伤。DDT及其代谢产物通过影响线粒体的功能而诱导ROS的过量产生，线粒体是许多肝毒性化合物的靶向细胞器，也是ROS产生的主要场所。导致DNA、蛋白质、脂质等生物大分子损伤、染色组不稳定、基因突变及调制细胞的生长，从而导致癌症的发生。
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图 3 8-OHdG的形成过程 Figure 3 Formation of 8-OHdG |
解耦联蛋白(uncoupling proteins，UCPs)是线粒体内膜上调节质子跨膜作用的特殊蛋白质，其反馈调节作用机制可对ROS水平产生影响。目前已经发现哺乳动物体内具有5种UCPs(UCP1、UCP2、UCP3、UCP4和UCP5)，其中UCP2和UCP3对氧化应激起负反馈调节的作用。UCPs降低质子的电化学梯度，使得线粒体呼吸链中的电子传递和ATP合成解耦联，从而减少线粒体内的ROS产生。例如，氧化应激状态时，UCP2基因敲除的小鼠较正常小鼠大脑线粒体会产生更多的ROS[27]；UCP2会降低ROS的产生促使癌细胞适应氧化应激的环境[28]。UCP3基因的过度表达会显著降低细胞内ROS的产生[29]。由抑癌基因编码的p53蛋白广泛存在于细胞中，是细胞生长周期的负调节因子，正常情况下通过泛素非依赖20S蛋白酶体途径降解。当线粒体解耦联时，可促进细胞内NADH向NAD+的转化与再循环，从而促进p53蛋白的降解。ROS活化的UCP2可通过泛素非依赖20S蛋白酶体途径阻断p53蛋白的应答，从而促进癌症的发生[30]。
3.3 NGC通过氧化应激介导基因表达改变氧化应激是NGC致癌机制之一，ROS通过改变基因的表达致癌。PCP、PBO及苯巴比妥(Phenobarbital，PhB)是造成啮齿类动物非遗传毒性肝癌的化合物。Tasaki等[5]将PCP、PBO及PhB分别饲喂p53基因缺陷型小鼠和野生型小鼠13周，研究发现PBO组或者PCP组，其肝脏DNA的8-OHdG水平显著性增加。PCP组肝脏中编码NAD(P)：醌氧化还原酶1(NQO1)基因的mRNA表达水平显著性提高，提示PCP代谢物四氯氢醌氧化还原循环诱导的ROS的增加。PhB组或者PBO组CYP 2b10 mRNA表达水平显著性升高，PBO组醌氧化还原酶1(NQO1)基因的mRNA表达水平显著性增加。因此PBO、PhB及PCP通过醌类化合物的氧化还原反应和或CYP催化途径诱导ROS的产生；PCP和PBO诱导DNA氧化损伤；PCP和PBO诱导基因突变致癌，氧化应激诱导基因表达的改变在NGC致癌过程中十分重要。NGC可通过改变基因的表达，但不直接损伤DNA的方式，来促进肿瘤细胞的增殖[32]。汪恩婷等[33]研究结果显示，潜在致癌物丙烯酰胺(acrylamide)及其体内代谢产物环氧丙酰胺(glycidamide)可导致小鼠体内处于氧化应激状态，两者均对细胞色素P450酶的相关基因(cyp2b13、cyp29a1、cyp4a14)具有调控作用，且可显著性上调癌症相关基因(Myc、Rad51l1、Gadd45g、Egfr、Fg11)和炎症相关基因(Orm3、Socs2、Cish、Saa2、Saa1)，从而诱导小鼠正常肝细胞向肝癌细胞转化，促进小鼠肝癌的发生与发展。
4 小结与展望综上，氧化应激是NGC的重要致癌机制之一，主要通过诱导脂质、蛋白质、DNA等生物大分子的氧化损伤和改变基因表达介导癌症的发生。目前与氧化应激相关的研究多集中于氧化应激生物大分子标志物及相关基因的检测，而与氧化应激相关的调控通路(如MAP/AP-1、P13K/Akt和PTPs等)相关的研究并不充分。NGC作用机制复杂，明确地阐释其主要作用通路和调控机制将有助于我们找到适宜的靶向来开发相关肿瘤治疗药物。因此，氧化应激致癌的关键信号通路及靶基因有待于深入研究。此外，当前氧化应激相关指标的检测方法形式相对单一，针对NGC的筛选手段也较为局限。我们亟需研发敏感性较好且特异性高的高通量检测方法，推动潜在NGC的筛查，保证新药研发的进度和用药安全。
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